Development of a Rhenium-186-labeled MAG3-conjugated bisphosphonate for the palliation of metastatic bone pain based on the concept of bifunctional radiopharmaceuticals

二官能性放射性医薬品の概念に基づいた癌性骨転移の疼痛緩和を目指したレニウム-186標識MAG3結合ビスホスホネートの開発

小川 数馬*; 向 高弘*; 荒野 泰*; 小野 正博*; 花岡 宏史*; 石野 誠悟*; 橋本 和幸; 西村 洋*; 佐治 英郎*

Ogawa, Kazuma*; Mukai, Takahiro*; Arano, Yasushi*; Ono, Masahiro*; Hanaoka, Hirofumi*; Ishino, Seigo*; Hashimoto, Kazuyuki; Nishimura, Hiroshi*; Saji, Hideo*

患者のQOL(生活の質)の向上を目指した癌性骨転移の疼痛緩和薬剤として、ビスホスホネート化合物の一つであるHEDPに線を放出するReを標識したRe-HEDP化合物が検討されているが、血液クリアランスの遅さや胃への高い集積などが問題となっている。これはおもに、Re-HEDPが多核錯体であり、体内で不安定であるためであると考えられている。そこで、本研究では、二官能性放射性医薬品の概念に基づき、安定なRe単核錯体であるRe-MAG3(メルカプトアセチルトリグリシン)をビスホスホネート骨格を持つ化合物に導入した新規薬剤Re-MAG3-HBPを設計・合成し、その特性を調べた。その結果、MAG3-HBPとRe標識クエン酸の配位子置換反応により、Re-MAG3-HBPを95%以上の放射化学的純度で合成できた。また、本化合物は、リン酸緩衝溶液において、24時間後でも分解は観察されず、Re-HEDPに比べてかなり安定であった。さらに、動物実験の結果、Re-MAG3-HBPは、Re-HEDPに比べて、高い骨への集積,速い血中クリアランス及び低い胃への集積を示し、癌性骨転移の疼痛緩和薬剤として優れた特性を有していることが明らかになった。

Rhenium-186-1-hydroxyethylidene-1,1-diphosphonate (Re-HEDP) has been used for the palliation of metastatic bone pain. Delayed blood clearance and high gastric uptake of radioactivity have been observed upon injection, due to the instability of Re-HEDP in vivo. In this study, on the basis of the concept of bifunctional radiopharmaceuticals, we designed a stable Re-mercaptoacetylglycylglycylglycine (MAG3) complex-conjugated bisphosphonate (Re-MAG3-HBP). After purification by HPLC, Re-MAG3-HBP was synthesized with a radiochemical purity of over 95%. In biodistribution experiments, the radioactivity level ofRe-MAG3-HBP in bone was significantly higher than that of Re-HEDP. Blood clearance of Re-MAG3-HBP was faster than that of Re-HEDP. In addition, the gastric accumulation of Re-MAG3-HBP radioactivity was lower than that of Re-HEDP. In conclusion, Re-MAG3-HBP is expected to be a useful radiopharmaceutical for the palliation of metastatic bone pain.