Alternative splicing in human transcriptome; Functional and structural influence on proteins

ヒト・トランスクリプトームにおける選択的スプライシング; タンパク質の機能と構造の及ぼす影響

由良 敬; 塩生 真史*; 萩野 圭*; 土方 敦司*; 平島 芳則*; 中原 拓*; 江口 達哉*; 篠田 和紀*; 山口 昌太*; 高橋 健一*; 伊藤 剛*; 今西 規*; 五條堀 孝*; 郷 通子*

Yura, Kei; Shionyu, Masafumi*; Hagino, Kei*; Hijikata, Atsushi*; Hirashima, Yoshinori*; Nakahara, Taku*; Eguchi, Tatsuya*; Shinoda, Kazuki*; Yamaguchi, Akihiro*; Takahashi, Kenichi*; Ito, Takeshi*; Imanishi, Tadashi*; Gojobori, Takashi*; Go, Michiko*

選択的スプライシングとは、一つの遺伝子から複数個のタンパク質を生み出す分子機構のことである。この論文でわれわれは、ヒトの完全長cDNAのデータを用いて、選択的スプライシングによってタンパク質の機能と構造にどのような多様性が生み出されているのかを解析した。まず、選択的にスプライスされる部分の長さは、ほとんどの場合タンパク質のドメインよりも短いことを見いだした。短い配列の挿入欠失及び置換によって変化がもたらされるタンパク質には、情報伝達や転写翻訳関連のタンパク質が多いことがわかった。アミノ酸配列に変化がもたらされる部分は、機能部位であることが目立つ。興味深いことに67%の場合では、選択的スプライシングがタンパク質のコア領域に変化をもたらしていることがわかった。このことは選択的スプライシングによって、タンパク質の立体構造に大きな変化がもたらされる可能性が示唆される。選択的スプライシングは、タンパク質の立体構造変化を通してタンパク質ネットワークを調整する機構と考えられる。

Alternative splicing is a molecular mechanism that produces multiple proteins from a single gene, and is thought to produce variety in proteins translated from a limited number of genes. Here we analyzed how alternative splicing produced variety in protein structure and function, by using human full-length cDNAs, on the assumption that all of the alternatively spliced mRNAs were translated to proteins. We found that the length of alternatively spliced amino acid sequences, in most cases, fell into a size shorter than that of average protein domain. We evaluated comprehensively the presumptive three-dimensional structures of the alternatively spliced products to assess the impact of alternative splicing on gene function. We found that more than half of the products encoded proteins which were involved in signal transduction, transcription and translation, and more than half of alternatively spliced regions comprised interaction sites between proteins and their binding partners, including substrates, DNA/RNA, and other proteins. Intriguingly, 67% of the alternatively spliced isoforms showed significant alterations to regions of the protein structural core, which likely resulted in large conformational change. Based on those findings, we speculate that there are a large number of cases that alternative splicing modulates protein networks through significant alteration in protein conformation.