Control of biodistribution of Rhenium-186-MAG3-conjugated bisphosphonate using a competitive inhibitor of protein binding

蛋白結合阻害剤を用いたレニウム-186標識MAG3結合ビスホスホネートの生体内分布のコントロール

小川 数馬*; 向 高弘*; 川井 恵一*; 高村 徳人*; 花岡 宏史*; 橋本 和幸; 佐治 英郎*

Ogawa, Kazuma*; Mukai, Takahiro*; Kawai, Keiichi*; Takamura, Norito*; Hanaoka, Hirofumi*; Hashimoto, Kazuyuki; Saji, Hideo*

癌性骨転移疼痛緩和薬剤には、高い骨集積性とともに、速やかな血液及び非標的臓器中からの消失(クリアランス)が、求められる。これまでに、ビスホスホネート骨格に安定なRe錯体を導入したRe-MAG3-HBPを開発し、その有用性を明らかにしてきた。一方、本薬剤の錯体形成部位MAG3とTcとの錯体Tc-MAG3は、血清蛋白結合性が高く、蛋白結合阻害剤の併用により、血液及び非標的臓器からのクリアランスの促進に有効であることが示されている。そこで、本研究では、Re-MAG3-HBPの血液及び非標的臓器からのクリアランスの促進を目的に、本標識薬剤における蛋白結合阻害剤の影響を検討した。その結果、血清アルブミンに高親和性を示す薬物セフトリアキソンの併用によりRe-MAG3-HBPのインビトロにおける蛋白結合率は減少し、ラット体内動態においては、骨への集積性を損なうことなく、血液及び非標的臓器である肝臓,腎臓からのクリアランスが促進された。これらの結果は、蛋白結合阻害剤セフトリアキソンが、Re-MAG3-HBP投与時の骨髄被曝等副作用の軽減に有用であることを示している。

Previously, based on the concept of bifunctional radiopharmaceuticals, we developed a highly stableRe-MAG3 complex conjugated bisphosphonate (Re-MAG3-HBP) for treatment of the painful bone metastases. We assumed that competitive inhibitors of protein binding might be useful for Re-MAG3-HBP because it has been reported that the concurrent administration between Tc-MAG3 and drugs with high protein binding affinity produced competitive displacement at the specific binding sites and enhanced total clearance and tissue distribution. In this study, the displacement effect between Re-MAG3-HBP and several protein binding inhibitors were investigated. Effects of each competitive protein binding inhibitor were examined in in vitro human serum. Bucolome, ceftriaxione and cefazolin as displacers of human serum albumin (HSA) binding site I, and ibuprofen as a displacer of HSA binding site II were added to each serum before addition of Re-MAG3-HBP. As a result of in vitro study, the free fraction rate of Re-MAG3-HBP was significantly increased by the addition of ceftriaxone. In biodistribution studies, the loading ceftriaxone enhanced the clearance of radioactivity of Re-MAG3-HBP in blood and non-target tissues without the reduction of the bone accumulation. These findings suggested that the use of a protein binding competitive inhibitor would be effective for lowering the side effects of Re-MAG3-HBP.