Homodimeric crossover structure of the human GCSF-receptor signaling complex

ヒト顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)受容体の二量体活性構造

玉田 太郎; 本庄 栄二郎; 前田 宜丈*; 岡本 智之*; 石橋 松二郎*; 徳永 正雄*; 黒木 良太

Tamada, Taro; Honjo, Eijiro; Maeda, Yoshitake*; Okamoto, Tomoyuki*; Ishibashi, Matsujiro*; Tokunaga, Masao*; Kuroki, Ryota

ヒト顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)とそのヒト受容体(GCSF-R)中のリガンド結合領域との複合体の活性構造を2.8分解能で決定した。GCSF/GCSF-R複合体中の構成比は2:2で、GCSF-R中のIg-likeドメインとGCSFがたすき掛けすることにより二量体化していた。この結合様式はヒトGCSFとマウスGCSF-R(CRH)ドメイン複合体中の様式とは全く異なっており、インターロイキン6とその受容体であるgp130との活性複合体中で確認された様式と類似していた。このIg-likeドメインを介したGCSF-Rの二量体化はこれまでに報告されている熱力学的及び変異体解析の結果と相関性があった。

We have succeeded in crystallization of 2:2 complex between human granulocyte colony-stimulating factor (hGCSF) and the Ig-like and CRH domains of human GCSF-R (hGCSF-R) and determined its tertiary structure by X-ray crystallography at 2.8 resolution. The signaling 2:2 complex is formed via cross-over interactions between the Ig-like domain of hGCSF-R and the neighboring hGCSF, forming a two-fold axis of crystallographic symmetry. This conformation is quite different from that of the heterogeneous mGCSF-R complex, and more closely resembles the 2:2:2 active assembly of human interleukin-6 (IL-6), human IL-6 -receptor and human gp130 (which is a shared signal transducing receptor for several cytokines), and the 2:2 assembly of viral IL-6 and human gp130. The Ig-like domain cross-over structure necessary for GCSF-R activation is consistent with previously reported thermodynamic and mutational analyses.