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ラジカル捕捉剤エダラボンの誘導体に関する反応性の比較研究

A Comparative study on the free radical scavenging reactivity of edaravone and its derivatives

端 邦樹 ; 勝村 庸介; Lin, M.; 室屋 裕佐*; Fu, H.*; 山下 真一; 工藤 久明*; 中川 恵一*; 中川 秀彦*

Hata, Kuniki; Katsumura, Yosuke; Lin, M.; Muroya, Yusa*; Fu, H.*; Yamashita, Shinichi; Kudo, Hisaaki*; Nakagawa, Keiichi*; Nakagawa, Hidehiko*

脳梗塞時に発生する活性酸素、フリーラジカルを除去する作用があることから2001年より国内において臨床で使用されているエダラボン(3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)は、その優れた抗酸化性から、放射線防護剤としての利用も検討され、研究されている。最近ではエダラボン同様の反応性を期待されたエダラボン誘導体についての研究開発も行われており、ESRによる実験で、フェニル基をピリジン環で置換した誘導体がエダラボンより優れた$$^{.}$$OHとの反応性を示すという報告もなされている。エダラボンやその誘導体と$$^{.}$$OHなどの水の放射線分解生成物との反応性を明らかにすることは、放射線防護剤の研究において重要であり、本研究ではその反応初期過程を明確にすることを目的としてパルスラジオリシス法による測定を行った。速度定数は生成するラジカルの直接測定、炭酸イオンやDMPOを競争剤に用いた競争反応による測定により評価した。直接測定ではすべての誘導体において拡散律速に近い反応性を示した。炭酸イオンとの競争反応の結果も同様のものとなった。これらの結果から、エダラボン誘導体はエダラボン同様に優れたラジカル捕捉剤であることがわかった。DMPOとの競争反応を用いての速度定数評価では、ピリジン環を持つ誘導体について、直接測定の2倍程度高い値が得られた。これからピリジン環を持つ誘導体とDMPOとの間に相互作用が存在することが示唆された。

Edaravone (3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one), which is clinically used for brain infarct in Japan from 2001, is a potent antioxidative medicine. Edaravone is also expected as a radioprotector for its high reactivity towards oxidizing radicals. Recently, some edaravone derivatives have been being investigated in order to study the Structure Activity Relationship (SAR) and to seek for more efficient radioprotector(s) other than edaravone. It was reported that a derivative with a pyridine ring as a substitute had much higher reactivity with hydroxyl radical than edaravone. However, the early processes of the reactions of edaravone derivatives are not fully understood and the quantitative data about their reaction rate have not been determined. In this study we investigated the reactions between some edaravone derivatives and hydroxyl radical and determined the rate constants of these reactions by pulse radiolysis technique. The rate constants were measured by three different methods. The first was direct measurement from the buildup kinetics of transient radicals. The second was competition method using carbonate ion as a competitor. The third was competitive measurement using DMPO, which is widely used spin-trapping agent for hydroxyl radical or hydrogen atom. The experimental results showed high reactivity of all derivatives investigated in this study. These reactions are near diffusion controlled. Moreover, the rate constants of derivatives with a pyridine ring by competition with DMPO were estimated twice as high as that by direct measurement. A possible interaction between the pyridine ring and DMPO is proposed.

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