HIV-1プロテアーゼの中性子結晶構造解析

Structure of HIV-1 protease determined by neutron crystallography

安達 基泰; 黒木 良太

Adachi, Motoyasu; Kuroki, Ryota

構造をもとにしてHIV-1プロテアーゼに対する阻害剤の設計を展開していくためには、その阻害剤認識機構と触媒機構を理解することが必要である。今回、HIV-プロテアーゼと阻害剤KNI-272との複合体の結晶構造解析を、1.4分解能のX線回折データを合わせることで、中性子構造解析により決定した。その結果、阻害剤KNI-272のヒドロキシメチルカルボニル(HMC)部位のヒドロキシル基が脱プロトン化されたAsp125と水素結合を形成し、同じくHMCのカルボニル基がプロトン化されたAsp25と水素結合を形成して相互作用していることが明らかとなった。今回の結果は、HIV-1プロテアーゼの最初の中性子構造解析であり、遷移状体アナログとの結合と触媒における重要な水素原子の位置を直接明らかにしたものである。

To develop HIV-1 protease inhibitors through structure-based drug design, it is necessary to understand the catalytic mechanism and inhibitor recognition of HIV-1 protease. We have determined the crystal structure of HIV-1 protease in complex with KNI-272 to 1.9 resolution by neutron crystallography in combination with 1.4 resolution X-ray diffraction data. The results show that the carbonyl group of hydroxymethylcarbonyl (HMC) in KNI-272 forms a hydrogen bonding interaction with protonated Asp 25 and the hydrogen atom from the hydroxyl group of HMC forms a hydrogen bonding interaction with the deprotonated Asp125. This is the first neutron report for HIV-1/inhibitor complex and shows directly the locations of key hydrogen atoms in catalysis and in the binding of a transition-state analog.