クラスターDNA損傷と修復酵素hOGG1の分子動力学シミュレーション

Molecular dynamics simulation of cluster damaged DNA and hOGG1

樋口 真理子; Pinak, M.; 斎藤 公明  

Higuchi, Mariko; Pinak, M.; Saito, Kimiaki

放射線により、10から20ベースペア以内に複数の損傷が生じることがあり、これをクラスター損傷と呼ぶ。クラスター損傷は単独損傷と比較して修復が阻害される傾向がある。8オキソグアニンの相補鎖上の数ベースペア離れた位置に一本鎖鎖切断がある損傷は修復が困難なクラスター損傷の例である。このクラスター損傷は修復酵素hOGG1による8オキソグアニンの修復を阻害することが実験によりわかっている。しかし、クラスター損傷の修復阻害の分子的な機構は解明されていない。本研究では損傷DNAと修復酵素hOGG1の分子動力学シミュレーションを用いて修復阻害の解明を目指した。8オキソグアニン単独損傷の場合と、8オキソグアニンと一本鎖鎖切断のクラスター損傷の場合を比較した。その結果、単独損傷の場合は修復のための酵素反応が生じる部位に8オキソグアニンが近づいた構造が安定であったのに対し、鎖切断がある場合は酵素反応を生じる部位以外でも8オキソグアニンが安定に存在してしまう、すなわち、修復が起きる確率が低くなることがわかった。

Ionizing radiation leads to clustered DNA damage sites, which are defined as two or more single lesions induced within 10-20 base pairs (bp). The experimental results showed that the excision of the 8oxo-G lesion by repair enzyme hOGG1 is strongly inhibited by the presence of a SSB on the opposite strand with a 1bp separation from the 8oxo-G lesion. The detail mechanism of repair of multiple lesions is not known. In this study, we present the results of molecular dynamics simulation of hOGG1 and damaged DNA. We compare the result of single 8oxo-G DNA and hOGG1 complex and that of cluster damaged DNA. According to observed results, the structure of the DNA with SSB was stable with 8-oxoGs either flipped out or not. However in the DNA without SSB, the structure was stable only in the case of the 8-oxoG flip out.