Study of the binding between clustered damage DNA and hOGG1 by molecular dynamics simulation

クラスター損傷DNAと修復酵素hOGG1の結合に関する分子動力学シミュレーション

樋口 真理子; Pinak, M.

Higuchi, Mariko; Pinak, M.

放射線により損傷が10から20ベースペア以内に複数の損傷が生じることがあり、これをクラスター損傷と呼ぶ。修復酵素hOGG1はDNA上の損傷残基である8オキソグアニンを修復する酵素だが、8オキソグアニンの相補鎖上の数ベースペア離れた位置にAPサイトや一本鎖鎖切断がある場合、修復が阻害されることが実験によりわかっている。8オキソグアニンと他の損傷の相対位置により修復率が変わるが、その原因は明確ではない。本研究では、クラスター損傷DNAと修復酵素hOGG1の分子動力学シミュレーションを行い、結合状態について調べた。クラスター損傷のモデルは8オキソグアニンと一本鎖鎖切断を含み、二つの損傷の相対位置を変えて、それぞれシミュレーションを行った。その結果、8オキソグアニンの隣のベースペアに鎖切断がある場合は、DNAが変形して結合面が増えるが、その一方でDNAの構造揺らぎが大幅に減少して、結合に不利に働くことがわかった。8オキソグアニンから3ベースペア離れた位置に鎖切断がある場合は、鎖切断の位置が酵素と接していないために影響が小さいことがわかった。

Ionizing radiation leads to clustered DNA damage sites, which are defined as two or more single lesions induced within 10-20 base pairs (bp). The detail mechanism of repair of multiple lesions is not known. The experimental results showed that the excision of the 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8oxoG) lesion by repair enzyme hOGG1 is strongly inhibited by the presence of a single strand break (SSB) on the opposite strand with a 1bp separation from the 8oxoG lesion and probability of repair increases with increasing distance between the SSB and the 8oxoG. In this study, we present results of molecular dynamics simulation of the models of complex of hOGG1 and cluster damaged DNA. Each model DNA contains two damages, SSB and 8oxoG. According to the observed results, the structural fluctuation of cluster damaged DNA decreased largely when hOGG1 bound the cluster DNA. The effect of the SSB located at -3bp was small because the residue located at -3bp did not contact directly with hOGG1.