Tumor radioresistance caused by radiation-induced changes of stem-like cell content and sub-lethal damage repair capability

放射線誘因の癌幹細胞含有量と亜致死損傷回復能力の変化により引き起こされる腫瘍放射線耐性

福井 呂満*; 嵯峨 涼*; 松谷 悠佑  ; 富田 和男*; 桑原 義和*; 大内 健太郎*; 佐藤 友昭*; 奥村 一彦*; 伊達 広行*; 福本 学*; 細川 洋一郎*

Fukui, Roman*; Saga, Ryo*; Matsuya, Yusuke; Tomita, Kazuo*; Kuwahara, Yoshikazu*; Ouchi, Kentaro*; Sato, Tomoaki*; Okumura, Kazuhiko*; Date, Hiroyuki*; Fukumoto, Manabu*; Hosokawa, Yoichiro*

一回当たり2Gyの線量を30日以上にわたり分割照射する放射線療法では、照射後に生存したがん細胞が放射線耐性を獲得し、予後不良を引き起こすことが知られる。この放射線耐性は、照射後に増加する癌幹細胞数に起因すると実験的に解釈されている。しかし、細胞実験による測定手法は、癌幹細胞に係る放射線応答(DNA損傷や細胞死発生メカニズム)の解明に限界があり、放射線へ耐性を獲得するメカニズムは未だ不明である。そこで、分割照射により樹立した放射線への耐性を持つ細胞を使用した従来のin vitro試験に加え、癌幹細胞数とそのDNA損傷応答を理論的に考慮して腫瘍生存率を予測可能する数理モデルであるintegrated microdosimetric-kinetic (IMK) modelを開発し、分割放射線療法後に腫瘍が獲得する放射線耐性のメカニズムを研究した。その結果、照射後に獲得される放射線耐性には、癌幹細胞含有率の増加に加えて、非癌幹細胞のDNA修復能力の向上が深く関与していることがわかった。これら2つの応答をIMK modelに考慮することで、獲得した放射線耐性が異なる様々な細胞株において、様々な照射条件下で発生する細胞死の実測値の再現に成功した。本成果により、放射線照射後の腫瘍が獲得する放射線耐性獲得メカニズムに関する正確な理解、これに基づく治療効果の予測技術の高精度化が期待される。

Alive cancer cells after fractionated irradiations with 2 Gy X-rays per day for more than 30 days show clinically relevant radioresistant. Such radioresistance is experimentally interpreted to attributed to the increment of stem-like cell content. However, only an experimental approach cannot clarify the cell responses (DNA damage and cell death induction) of cancer stem cells, so the radioresistant mechanisms remain uncertain. In addition to the conventional cell experiments using radio-resistant cell lines established after fractionated irradiations, in this study we developed a mathematical model (so called integrated microdosimetric-kinetic (IMK) model) explicitly considering cancer stem-like cell content and DNA damage responses and investigated radioresistant mechanisms acquired after fractionated irradiations. The IMK model analysis suggested that the changes of stem-like cell fraction and DNA repair efficiency play important roles of radioresisitance acquired after irradiations. Considering these into the IMK model, we successfully reproduced the experimental survival of various cell lines and various irradiation conditions. This work would contribute to not only the precise understanding of the radioresistant mechanisms induced after irradiation but also predicting curative effects with high precision.