Cell-cycle dependence on the biological effects of boron neutron capture therapy and its modification by polyvinyl alcohol

ホウ素中性子捕捉療法における生物学的影響に対する細胞周期の依存性とポリビニルアルコールによるその修飾

松谷 悠佑  ; 佐藤 達彦   ; 楠本 多聞*; 谷内 淑恵*; 清野 良輔*; 三輪 美沙子*; 石川 正純*; 松山 成男*; 福永 久典*

Matsuya, Yusuke; Sato, Tatsuhiko; Kusumoto, Tamon*; Yachi, Yoshie*; Seino, Ryosuke*; Miwa, Misako*; Ishikawa, Masayori*; Matsuyama, Shigeo*; Fukunaga, Hisanori*

ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)は、細胞レベルで不均一に取り込まれるホウ素化合物(例: 4-ボロノ-L-フェニルアラニン[BPA])を使用して腫瘍細胞を選択的に治療するユニークな放射線療法である。一方で、ホウ素化合物の時間空間的不均一性が細胞殺傷効果に与える影響は依然として不明である。そこで本研究では、放射線追跡検出器、細胞周期解析、生物物理学的シミュレーションの技術を組合わせた研究手法により、Fucci細胞周期可視化システムを発現するHeLa細胞における細胞周期依存的BPA取り込み不均一性とB(n, )Li反応の生物学的影響、さらにはポリビニルアルコール(PVA)の修飾効果を定量的に評価した。その結果、S/G2/M期の細胞内BPA濃度がG1/S期よりも高く、PVAが細胞周期依存性を修飾することを明らかにした。また、BPA-PVA実測値を使用することでBNCT治療効果を予測する新たなモデルを開発に成功した。本成果は、BNCTとPVAおよび/または細胞周期特異的抗がん剤を組み合わせた治療が、治療効果の精度向上に寄与する可能性を示している。

Boron neutron capture therapy (BNCT) is a unique radiotherapy to selectively eradicate tumor cells using boron compounds (e.g., 4-borono-L-phenylalanine [BPA]) that are heterogeneously taken up at the cellular level. However, the impacts of tempo-spatial heterogenicity on cell killing remain unclear. With the technical combination of radiation track detector, cell cycle analysis, and biophysical simulations, we demonstrated the cell cycle-dependent heterogenicity of BPA uptake and following biological impacts of B(n, )Li reactions in HeLa cells expressing Fluorescent Ubiquitination-based Cell Cycle Indicators (FUCCI), as well as its modification effects of polyvinyl alcohol (PVA). As a result, we revealed that the intracellular BPA concentration in the S/G2/M phase was higher than that in the G1/S phase and that PVA modified the cell cycle dependence. Further, these findings lead to the development of the first BPA-PVA-based model for predicting BNCT treatment effects. These outcomes may contribute to more precision of therapeutic efficacy, when BNCT is combined with PVA and/or cell cycle-specific anticancer agents.