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論文

Universal ratios in the dynamics of open and closed chains of linked ring polymers in solution via Brownian dynamics

金枝 直子; 出口 哲生*

Progress of Theoretical Physics Supplement, (191), p.146 - 153, 2011/12

実験技術が発展し、純度の高い環状鎖(線形高分子の端がつながって環状になった高分子)が合成されるようになり、高分子同士の絡み合いが物性に与える影響を、実験的に調べることが可能となってきている。高分子同士の絡み合い問題は、高分子物理の中心的な問題の一つである。このような背景のもと、溶液中における高分子鎖の絡み合いと物性の関係を数値的に調べることは、実験技術が発展するほど必要性が高く、基礎学問としても意義が高い。本研究では、環状鎖が絡み合って列状になった高分子の、溶液中における動的な挙動を数値的に調べたものである。その結果、環状鎖が列状になった高分子系の物性は、それを構成する1つの環状鎖の物性と絡み合いの数により、厳密に定義できることがわかった。これは絡み合った高分子の系が、それを構成する1つの高分子から定義できる、1つの単純な例である。

口頭

ヌクレオソームの自由エネルギー地形

河野 秀俊; 金枝 直子

no journal, , 

真核生物のゲノムはヌクレオソームの形にラッピングされ、ほとんどのDNA結合タンパク質から隔離されている。これまでの研究により、ゲノム中のヌクレオソームの位置は、塩基配列特性,DNAのメチル化,ヒストン変異体,翻訳後修飾,クロマチンの高次構造,転写因子,クロマチンリモデラーなどによって影響を受けていることがわかってきた。DNAとタンパク質の物理的な相互作用によって実現されている遺伝子機能の発現を理解するには、ゲノムのどの部分のDNA配列がタンパク質と相互作用可能であるか、つまり、ヌクレオソームはどの位置にあるのか理解する必要がある。本研究では、ヌクレオソームコアの構成要素であるヒストンタンパク質とDNAの相互作用を非平衡系の分子動力学計算によって解析し、ヌクレオソーム構造形成の素反応の自由エネルギー地形を明らかにすることを目指す。また、ヒストン修飾によってその自由エネルギー地形がどのように変化するかを調べ、ヒストン修飾の意味を分子論的に明らかにする。得られた自由エネルギー地形は、ヒストン置換やヌクレオソーム再構築因子の働きを解明する際に、その解析基盤を与えることができるものと考える。このような解析は、一分子実験結果と直接比較できるのではないかと考えている。

口頭

The Free energy profile of a nucleosome core particle through the molecular dynamics simulation

金枝 直子; 石田 恒; 河野 秀俊

no journal, , 

ヌクレオソームは、クロマチンの基本的な繰り返し構造である。近年、クロマチン・リモデラーがヌクレオソームDNAを、ヒストンタンパク質から引きはがして、DNAのポジショニングを変えているということがわかってきている。この結果としてヌクレオソームにその結合を阻害されていた、転写や複写・制御にかかわるDNA結合たんぱくがヌクレオソームDNAへ結合できるようになっている。この段階における自由エネルギー・プロファイルを明らかにすることは、転写や複写・制御のメカニズムを解明するために、重要な手掛かりを提供するだろう。われわれはまず、高解像度のヌクレオソームの結晶構造を水とイオンを含めて、MDシミュレーションする。平衡化の後、ヌクレオソームDNAの端をひっぱり、ヒストンたんぱくから引きはがし、その過程における自由エネルギー・プロファイルを描く。さらにヒストン修飾の影響も調べる。

口頭

ヌクレオソームコアパーテクルの自由エネルギープロファイル計算

金枝 直子; 河野 秀俊

no journal, , 

酵母や線虫,ヒトのゲノムにおいて、クロマチンの基本構造であるヌクレオソームコアの位置が実験的に明らかにされつつある。ヌクレオソームの位置は、永久的なものではなく、適宜位置を変えながら遺伝子の発現制御に深くかかわっている。さらに、ヒストンタンパク質の化学修飾,標準ヒストンとバリアントとの入れ替わり、DNA自体のメチル化などと細胞状態や細胞分化との関係を示唆するデータが蓄積されてきている。われわれは、計算機シミュレーションにより、ヒストンの修飾やバリアントによる自由エネルギーの変化を求めることによって、ヌクレオソームコア形成の分子機構を明らかにしたいと考えている。そのため、非平衡系のシミュレーションを行い、ヒストンからDNAが剥がれるために必要な仕事量やヒストンの各部位とDNAの相互作用エネルギーを求めることで、ヒストン修飾などの意味を分子論的に明らかにしていきたい。また、平衡系のシミュレーションから得た塩基配列と動特性や水和との関係,その動特性や水和とヌクレオソーム形成能の関係について調べている。これらについて、これまで得られたデータを紹介する。

口頭

ヌクレオソームDNAのスライディングにおける自由エネルギープロファイル

金枝 直子; 河野 秀俊

no journal, , 

ヌクレオソームは、ヒストンタンパク質とそれに巻きつくDNAから構成されており、真核生物のクロマチンの基本的な繰り返し構造である。DNAがヒストンに巻きついている構造のため、転写や遺伝子制御にかかわる結合タンパク質はDNAへの結合を阻害される。しかしタンパク質リモデラーは、DNAをゆるませて回転させる等DNAのポジショニングを変えることで、その阻害を取り除くと考えられている。このメカニズムを明らかにするため、DNAのポジショニングを変えたときの自由エネルギープロファイル計算を行っている。リモデラーの原子座標は、未だ決定されていないので、仮想的にリモデラーの役割を取り込む。その第一弾としてヌクレオソームDNAを仮想的にゆるませた状態を作り、ヒストンタンパク質を約10塩基対分だけ回転させて自由エネルギープロファイルを描く。DNAのゆるみ方を変えて自由エネルギープロファイルを描き、ゆるみ方の程度がどのような違いを与えるかを明らかにする。またヒストンが10塩基対分だけ回転するときの、エネルギーコストを自由エネルギープロファイルより得る。ヒストンタンパク質は、生物種間で配列保存性が高いが、H4を除くヒストンタンパク質に変異体が存在する。変異体は、遺伝子発現の抑制や活性にかかわっている。これら変異体が自由エネルギープロファイルに与える影響を調べる。

口頭

Free energy profile of nucleosomal DNA sliding

金枝 直子; 石田 恒; 河野 秀俊

no journal, , 

ヌクレオソームは、ヒストンタンパク質とそれに巻きつくDNAから構成されており、真核生物のクロマチンの基本的な繰り返し構造である。DNAがヒストンに巻きついている構造のため、転写や遺伝子制御にかかわる結合タンパク質はDNAへの結合を阻害される。しかしタンパク質リモデラーは、DNAをゆるませて回転させる等DNAのポジショニングを変えることで、その阻害を取り除くと考えられている。このメカニズムを明らかにするため、DNAのポジショニングを変えた時の自由エネルギープロファイル計算を行っている。リモデラーの原子座標は、未だ決定されていないので、仮想的にリモデラーの役割を取り込む。その第一弾としてヌクレオソームDNAを仮想的にゆるませた状態を作り、ヒストンタンパク質を約10塩基対分だけ回転させて自由エネルギープロファイルを描く。結果として、自由エネルギーの最安定状態は、11度(約2, 3塩基対)で実現することがわかった。この結果は、一度DNAをゆるませると、リモデラーのようなDNAの位置変化を助けるタンパク質がなくとも、11度まで自発的に回転するということを示す。

口頭

ヌクレオソームポジジョン変化の自由エネルギープロファイル

河野 秀俊; 金枝 直子; 米谷 佳晃; 石田 恒

no journal, , 

ゲノムにおけるヌクレオソームポジションが次々と決定され、インフォマティクス的解析から、転写制御領域とヌクレオソームポジションの関係などヌクレオソームのポジションやその破壊,再構築が遺伝子制御に密接にかかわっていることが明らかにされてきた。さらに、ヌクレオソームのポジションを変化させる因子、リモデラーが複数存在することが明らかになってきた。また、DNAの修飾,ヒストンの修飾及びヒストンバリアントとヌクレオソームの安定性の関係がエピジェネクスの観点から注目されている。われわれは、ヌクレオソーム形成やそのポジション変化の分子機構を探るため、最も基本的な系であるヌクレオソーム単体の自由エネルギープロファイル計算を行っている。これまでに、ヌクレオソームDNAを仮想的に緩ませた状態を作り、その反応場におけるヒストン蛋白質とDNAの相対的なポジションの自由エネルギープロファイルを計算した。結果、この反応場では熱揺らぎだけでヌクレオソームポジションが数塩基だけ自然に変化することが示された。また、胡桃坂グループによって立体構造が決定されたH3Tを含むヌクレオソーム(Tachiwana, et al. PNAS, 2010)の安定性計算を行い、カノニカルH3と比べて、H3-H4のテトラマー自体が数kcal/mol安定性が低いことが示された。さらに、その要因はおもにH3-H4間のvan der Waals力に起因していることが示唆された。

口頭

Free energy profile of nucleosomal DNA sliding

金枝 直子; 石田 恒; 河野 秀俊

no journal, , 

ヌクレオソームは、ヒストンタンパク質とそれに巻きつくDNAから構成されており、真核生物のクロマチンの基本的な繰り返し構造である。DNAがヒストンに巻きついている構造のため、転写や遺伝子制御にかかわる結合タンパク質はDNAへの結合を阻害される。しかしタンパク質リモデラーは、DNAをゆるませて回転させる等DNAのポジショニングを変えることで、その阻害を取り除くと考えられている。このメカニズムを明らかにするため、DNAのポジショニングを変えた時の自由エネルギープロファイル計算を行っている。リモデラーの原子座標は、未だ決定されていないので、仮想的にリモデラーの役割を取り込む。その第一弾としてヌクレオソームDNAを仮想的にゆるませた状態を作り、ヒストンタンパク質を約10塩基対分だけ回転させて自由エネルギープロファイルを描く。結果、タンパク質リモデラーは、ヌクレオソームDNAのリン酸基とヒストンが強く相互作用している状態ではエネルギーを使わず回転できるが、強く相互作用する状態から回転しようとするときにエネルギーを消費するのだとわかった。またリモデラーは、もしDNAの直径が1.25倍程度ゆるんだ状態ならば、ATPを約10個使って10塩基対分回転する。このエネルギー消費量は、実験的に検証可能な量であり、実験とのつながりに期待がもてる。

口頭

ヌクレオソームの自由エネルギー地形

金枝 直子; 石田 恒; 河野 秀俊

no journal, , 

ヌクレオソームは、真核生物に共通したクロマチンの基本的繰り返し構造で、ヒストンタンパク質とそれに巻き付くDNAから構成されている。細胞周期において、転写や複製,修復といった生命現象が起きるとき、ヌクレオソームDNAが大きく構造変化することがわかっている。このDNAの構造変化が起きるメカニズムの解明に有用な方法の1つとして、自由エネルギープロファイルを描くことがあげられる。しかし反応座標の決定が難しい、計算コストが高いなどの理由により、今まで報告されていない。本研究は、ヌクレオソームDNAがゆるんだ構造を取りヒストンタンパク質の周りでスライドするときの自由エネルギープロファイルを、全原子モデルにより計算したものである。また、ヒストン修飾やDNAの配列の違い、ヒストンのアミノ酸配列のわずかな違いにより、遺伝子発現が制御されたりヌクレオソームの構造安定性が違ったりする等が実験的にわかっている。全原子モデルではこれらの構造の違いを取り入れられるため、エピジェネティクス研究において有用な研究手段である。

口頭

Free energy profile of nucleosomal DNA

金枝 直子; 石田 恒; 河野 秀俊

no journal, , 

ヌクレオソームは真核生物に共通したクロマチンの基本的繰り返し構造で、ヒストンタンパク質とそれに巻き付くDNAから構成されている。細胞周期において、転写や複製,修復といった生命活動が起きるとき、ヌクレオソームDNAが大きく構造変化を起こすことがわかっている。この構造変化のメカニズムは、転写や複製,修復といった真核生物の生命活動の解明に手掛かりを与えてくれると考えられる。このDNAの構造変化が起きるときのメカニズムの解明に有用な方法の1つとして、自由エネルギープロファイルを描くことがあげられる。しかし反応座標の決定が難しい、計算コストが高いなどの理由から、現在のところ報告されていない。本研究はヌクレオソームDNAがゆるんだ構造をとり、ヒストンタンパク質の周りでスライドするときの自由エネルギープロファイルを、全原子モデルにより計算したものである。ヌクレオソームはヒストン修飾やDNAの配列の違い、ヒストンのアミノ酸配列のわずかな違いにより、遺伝子発現が制御されたりヌクレオソーム構造の安定性が違う等が実験的にわかっている。全原子モデルはこれらの構造の違いが取り入れられるため、エピジェネティクス研究に有用である。

口頭

The Free energy profile of nucleosomal DNA sliding

金枝 直子; 石田 恒; 河野 秀俊

no journal, , 

ヌクレオソームはヒストンタンパク質とそれに約2回転巻き付く146塩基対のDNAより構成され、クロマチンの基本的な繰り返し構造である。転写や複製などの核内反応が起きるとき、ヌクレオソーム構造は形成・破壊される。例えばヌクレオソームDNAは、ヒストンタンパク質の回りでそのポジショニングを変更することが知られている(スライディング)。このヌクレオソーム構造の形成・破壊は、核内反応の制御に重要である。本研究はX線結晶構造からスタートし、全原子モデルを用いてヌクレオソームDNAがスライドするときの自由エネルギープロファイルを描く。その結果、スライド時には自由エネルギープロファイルにおいて複数の準安定状態が出現するが、それはDNAとヒストンタンパク質の間に強い静電相互作用が生成消滅するためだと推測された。

口頭

Free energy profiles for nucleosome position changes

河野 秀俊; 金枝 直子; 石田 恒

no journal, , 

Nucleosome, consisting of a histone octamer with DNA wrapping around it, is the basic structural unit of the chromatin structure. It has been known that nucleosome positions are closely associated with the regulations of transcription, DNA replication, repair and recombination. How does the nucleosome dynamically change the position according to the states of the cell ? To understand the mechanism, we carried out molecular dynamics simulation to obtain free energy profiles for the position changes. We forcefully changed the relative position between DNA and a histone core with an adaptively biasing force method and obtained the free energy profile as a function of the relative rotational angle. The energy profiles show that the position change spontaneously occurs at some angles, while it costs about 10 to 15 kcal/mol to pass through the several angle regions where the strong electrostatic interactions exit between DNA phosphate atoms and histone tail atoms. Our result suggests that some factors such as remodelers are essential to pass through these energy barriers.

口頭

ヌクレオソーム構造の自由エネルギープロファイル解析

河野 秀俊; 石田 恒; 金枝 直子

no journal, , 

遺伝情報の発現は、塩基配列と転写装置のみならず、ゲノムDNAとヒストン蛋白質から構成されるヌクレオソームを構造単位とするクロマチンの化学的,構造的な修飾などによって制御(エピジェネティクス)されている。本研究では、このエピジェネティクスにおいて重要な因子である、ゲノム中でのヌクレオソームのポジション変化,DNAのメチル化,ヒストン修飾及びバリアントが遺伝情報場でどのような相互作用をしているか定量的に明らかにするために、計算機シミュレーションを用いて自由エネルギープロファイルを描くことにより調べる。得られた自由エネルギープロファイルの違いが、どのようなダイナミクスや分子間相互作用から生じるのか、また、具体的にどのアミノ酸残基や塩基がそのダイナミクスや分子間相互作用(安定性など)の変化に重要であるかを明らかにする。そのため、修飾のあるなし、アミノ酸置換のあるなしの条件で、ヌクレオソームのポジション変化時の自由エネルギープロファイル計算し、両者の違いを調べる。次に、コンポーネント解析を行い、自由エネルギープロファイルの山や谷がどのような分子間相互作用によって作られているか解析する。可能であれば、複数のポジション変化モデルについて自由エネルギープロファイルを計算し、提唱されているモデルの検討を行う。

口頭

Free energy profile of nucleosomal DNA sliding

金枝 直子; 石田 恒; 河野 秀俊

no journal, , 

ヌクレオソームは、真核生物のクロマチンの基本的な繰り返し単位構造である。ヌクレオソームはヒストンタンパク質とそれに巻き付く約146塩基対のDNAから構成される。ヌクレオソームはDNAの核内収納における基本的な単位であるが、ヒストンタンパク質にDNAが巻き付く構造により、核内反応に携わるタンパク質の結合を阻害する。したがって核内反応は、ヌクレオソーム構造の形成及び破壊により、制御されていると考えられる。真核生物はこのヌクレオソーム構造を形成,破壊する分子メカニズムを有し、生命維持活動を行っている。たとえばリモデラータンパク質は、ヌクレオソームDNAをひきはがし、スライドさせていると考えられている。これらのメカニズムを解明するために、自由エネルギー地形を描き、その相互作用の詳細を解析することで、何らかの手がかりを得たい。

口頭

ヌクレオソームがスライドするときの自由エネルギー地形

金枝 直子; 石田 恒; 河野 秀俊

no journal, , 

ヌクレオソームは、真核生物のクロマチンの基本的な繰り返し単位構造である。ヌクレオソームはヒストンタンパク質とそれに巻き付く約146塩基対のDNAから構成される。ヌクレオソームはDNAの核内収納における基本的な単位であるが、ヒストンタンパク質にDNAが巻き付く構造により、核内反応に携わるタンパク質の結合を阻害する。したがって核内反応は、ヌクレオソーム構造の形成及び破壊により、制御されていると考えられる。真核生物はこのヌクレオソーム構造を形成,破壊する分子メカニズムを有し、生命維持活動を行っている。たとえばリモデラータンパク質は、ヌクレオソームDNAをひきはがし、スライドさせていると考えられている。これらのメカニズムを解明するために、自由エネルギー地形を描き、その相互作用の詳細を解析することで、何らかの手がかりを得たい。

口頭

絡み目高分子溶液の固有粘度

金枝 直子

no journal, , 

絡み目高分子は、2つの環状鎖が絡み合う高分子で、高分子鎖間に絡み合いが存在する最も単純な系である。絡み合いがダイナミクスに与える影響は、高分子物理の中心的な問題の一つであり、最も単純な系で調べることは基礎的研究として重要である。また近年の高分子合成技術の進展により、低分散で純度の高い絡み目高分子が合成されること、絡み合いが物性に与える影響を実験的に調べられることが期待される。そのような背景のもと、数値的に絡み合いがダイナミクスに与える影響を調べることは、有意義である。今回、絡み目高分子の固有粘度をBrowninan dynamicsにより計算した。その結果、絡み合いがダイナミクスに顕著な影響を与えることがわかった。

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