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論文

Magnetically navigated protein transduction in vivo using iron oxide-nanogel chaperone hybrid

川崎 陸*; 佐々木 善浩*; 西村 智貴*; 片桐 清文*; 森田 圭一*; 関根 由莉奈; 澤田 晋一*; 向井 貞篤*; 秋吉 一成*

Advanced Healthcare Materials, 10(9), p.2001988_1 - 2001988_8, 2021/05

 被引用回数:6 パーセンタイル:61.24(Engineering, Biomedical)

機能性タンパク質の細胞内送達である「タンパク質形質導入」のためのシステムは、タンパク質治療の送達可能性の課題に対処するために必要であるが、in vivoでのタンパク質導入は依然として困難である。本研究では、酸化鉄ナノ粒子と多糖類ナノゲルで構成される磁性ナノゲルシャペロン(MC)を使用した磁気誘導in vivoタンパク質形質導入システムを開発した。口腔癌モデルを用いた実験により、本MCシステムが癌治療に有用であることが示された。

論文

Medical application of radiohalogenated peptides; Synthesis and ${it in vitro}$ evaluation of F(${it p}$-$$^{131}$$I)KCCYSL for targeting HER2

佐々木 一郎; 渡辺 茂樹; 大島 康宏; 須郷 由美; 山田 圭一*; 花岡 宏史*; 石岡 典子

Peptide Science 2015, p.243 - 246, 2016/03

Radioisotope labeled peptides with high affinity to receptors overexpressing on the surface of tumor cells are promising for applications in nuclear medicine such as diagnostic radiography and radiotherapy. Radiohalogens such as $$^{131}$$I and $$^{211}$$At are useful for clinical imaging and therapeutic applications, and it can be introduced at the ${it para}$ position of phenylalanine residue via electrophilic destannylation. KCCYSL (Lys$$^{1}$$-Cys$$^{2}$$-Cys$$^{3}$$-Tyr$$^{4}$$-Ser$$^{5}$$-Leu$$^{6}$$) is a hexapeptide containing disulfide bond. Previous study revealed that KCCYSL has potential as tumor imaging and therapeutic agent targeting tumor cells overexpressing the human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2). In this study, we report synthesis and ${it in vitro}$ evaluation of radiohalogenated KCCYSL derivatives. Precursor peptides, Boc-F(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)K(Boc)C(Trt)C(Trt)Y($$^{t}$$Bu)S($$^{t}$$Bu)L-OH and Boc-F(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)GS($$^{t}$$Bu)GK(Boc)C(Trt)C(Trt)Y($$^{t}$$Bu)S($$^{t}$$Bu)L-OH, were synthesized by the Fmoc solid phase peptide synthesis. Then, precursor peptides were radioiodinated via electrophilic destannylation, and they were deprotected to obtain F(${it p}$-$$^{131}$$I)KCCYSL and F(${it p}$-$$^{131}$$I)GSGKCCYSL in radiochemical yield 15% and 17%, respectively. ${it In vitro}$ assays of the radioiodinated peptides for HER2 and stability in serum are being undertaken.

論文

Exploring of peptides with affinity to HER2 from random peptide libraries using radioisotope; Random hexapeptide libraries with fixed amino acid sequence at 1 and 2 positions

佐々木 一郎; 花岡 宏史*; 山田 圭一*; 渡辺 茂樹; 須郷 由美; 大島 康宏; 鈴木 博元; 石岡 典子

Peptide Science 2014, p.257 - 260, 2015/03

We have sought to establish drug discovery system using radioisotope (RI) labeled peptides which have high affinity to target proteins overexpressed in cancers. Of the target proteins, we chose the human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2), a membrane protein overexpressed in various cancers to evaluate the drug discovery system. Three series of random hexapeptide libraries introduced a radioiodinated D-tyrosine (y(3-$$^{131}$$I)) to $$N$$-terminal were designed and binding assay with HER2-expressed cell lines were conducted in this study. First, we synthesized a series of random hexapeptide libraries with fixed amino acid sequence at 1 and 2 positions, y(3-$$^{131}$$I)X$$^{1}$$X$$^{2}$$X$$^{3}$$X$$^{4}$$X$$^{5}$$X$$^{6}$$. Non-radioactive random peptide libraries, yXXXXXX, were prepared by Fmoc-SPPS with an automatic peptide synthesizer. Radioiodinated y(3-$$^{131}$$I)XXXXXX were subsequently synthesized in 30-50% radiochemical yield. Binding assay using HER2-overexpressed cell line showed that high affinity (38-50% dose, n=6) was obtained with yIIXXXX, while other random peptide libraries were yielded low affinity (approximately 1% dose), which indicated that the system using RI labeled random peptide libraries have potential to discover peptide drug for cancer therapy. Preparation of other random hexapeptide libraries are being undertaken.

論文

Synthesis of radiohalogen-labeled peptide with high affinity to HER2/neu receptor

佐々木 一郎; 山田 圭一*; 渡辺 茂樹; 花岡 宏史*; 須郷 由美; 奥 浩之*; 石岡 典子

JAEA-Review 2013-059, JAEA Takasaki Annual Report 2012, P. 96, 2014/03

Radioisotope (RI)-labeled peptide with high affinity to receptors overexpressing on the surface of tumor cells are promising for applications in nuclear medicine such as diagnostic radiography and radiotherapy. MARSGL (H-Met$$^{1}$$-Ala$$^{2}$$-Arg$$^{3}$$-Ser$$^{4}$$-Gly$$^{5}$$-Leu$$^{6}$$-OH), a linear peptide consisting of six amino acids, has high affinity to HER2/neu receptor overexpressing in various cancer cells. Radiohalogens (radionuclides) such as radioiodine and radiobromine are versatile for clinical imaging and therapeutic applications. Thus, radiohalogenated MARSGL may have potential for clinical applications to HER2 overexpressing tumors. In this study, in order to achieve the labeling of radiohalogen for MARSGL, we design a radioiodinated peptide, F(${it p}$-$$^{131}$$I)MARSGL, in which phenylalanine labeled with $$^{131}$$I (t$$_{1/2}$$ = 8.0 d) at the ${it para}$ position of the aromatic ring is introduced into the N-terminal of MARSGL and report a new technique to prepare radiohalogen of peptide via electrophilic destanylation.

論文

Synthesis of radiohalogen-labeled peptides with high affinity to HER2/neu receptor

佐々木 一郎; 山田 圭一*; 渡邉 茂樹; 花岡 宏史*; 須郷 由美; 奥 浩之*; 石岡 典子

Peptide Science 2013, p.157 - 160, 2013/03

Radioisotope (RI)-labeled peptides which have the high affinity to receptors on surface of the tumor cell are promising for diagnostic radiography (PET and SPECT) and radiotherapy. MARSGL (H-Met$$^{1}$$-Ala$$^{2}$$-Arg$$^{3}$$-Ser$$^{4}$$-Gly$$^{5}$$-Leu$$^{6}$$-OH), a linear hexapeptide consisting of six amino acids, has the high affinity to HER2/neu receptor overexpressing in various cancer cells. Thus, radiolabeled MARSGL has potential for the above mentioned purposes. Radiohalogens have various useful radionuclides, which could be introduced to aromatic compounds via tin-halogen exchange reaction. In this study, stannylated peptide Boc-F(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)MAR(Pbf)S($$^{t}$$Bu)GL-OH was synthesized to prepare radiohalogen ($$^{76}$$Br or $$^{131}$$I)-labeled FMARSGL derivatives. First, Boc-Phe(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)-OH was prepared from Boc-Phe(${it p}$-I)-OMe via Pd(0)-catalyzed coupling reaction with (Bu$$_{3}$$Sn)$$_{2}$$ and was successfully introduced into ${it N}$-terminal of H-MARSGL-Trt(2-Cl) resin synthesized from H-Leu-Trt(2-Cl) resin by Fmoc-SPPS. After cleavage reaction of Boc-F(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)MAR(Pbf)S($$^{t}$$Bu)GL-Trt(2-Cl) resin with 25% 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol in CH$$_{2}$$Cl$$_{2}$$, Boc-F(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)MAR(Pbf)S($$^{t}$$Bu)GL-OH was obtained and identified by using ESI-MS and NMR. Synthesis of $$^{131}$$I-labeled FMARSGL is due to report in this presentation.

報告書

繰り返しアプローチに基づく地質構造のモデル化(Step1およびStep2)

松岡 稔幸; 熊崎 直樹*; 三枝 博光; 佐々木 圭一; 遠藤 令誕*; 天野 健治

JNC TN7400 2005-007, 99 Pages, 2005/03

JNC-TN7400-2005-007.pdf:4.93MB

地層処分研究開発の基盤となる深地層の科学的研究の一環として進めている、超深地層研究所計画においては、繰り返しアプローチを実施すること(「計画立案」$$rightarrow$$「調査」$$rightarrow$$「解釈/データセット」$$rightarrow$$「概念化/モデル化/解析」$$rightarrow$$「アウトプット」の一連のプロセスを繰り返すこと)により、各研究スケールにおける深部地質環境の体系的な調査・解析・評価技術の基盤を整備することを主たる研究目標としている。本報告では、瑞浪超深地層研究所用地(以下、研究所用地)を包含する数百m$$sim$$数km四方の領域(サイトスケール)を対象に、Step1:「既存の情報、地質踏査および反射法弾性波探査」、およびStep2:「Step1の情報に既存ボーリング孔を利用した調査および浅層ボーリング調査における情報を付加」の2段階の情報に基づき、繰り返しアプローチによる地質構造モデルを構築し、研究所用地周辺に分布する地質・地質構造の可視化を行った。その結果、各段階の情報に基づき、地質構造モデルに表現すべき要素を抽出するとともに、研究所用地に分布する主要な不連続構造として、北北西走向、東西走向、北東走向に卓越する数条の断層を確認・推定した。

報告書

大縮尺の空中写真により判読したリニアメントに関する検討-東濃地域における事例研究-

佐々木 圭一; 太田 久仁雄

JNC TN7400 2004-007, 68 Pages, 2004/11

JNC-TN7400-2004-007.pdf:6.09MB

本研究では広域地下水流動研究実施領域を対象に大縮尺の画像(1/1万航空写真)を用いたリニアメント判読を実施し,リニアメントの判読限界や位置の精度を統計的解析などにより定量的に推定した。さらに,既往の調査で確認されている断層や割れ目と小規模なリニアメントとを比較し,リニアメントと断層や割れ目との関係について検討した。その結果,リニアメントの判読限界は長さ約300$$sim$$400m程度で,その位置には約20$$sim$$60m程度のとりうる幅があること,小規模なリニアメントは断層や割れ目帯を反映している可能性が高いこと,リニアメントの頻度から割れ目の頻度を推定できる可能性があることなどが示された。

報告書

瑞浪層群の層序区分について

笹尾 英嗣; 佐々木 圭一; 鶴田 忠彦; 太田 久仁雄

JNC TN7420 2004-001, 19 Pages, 2004/03

JNC-TN7420-2004-001.pdf:1.54MB

東濃ウラン鉱床の母層である瑞浪層群に対しては、同じ地層であるにも関わらず、3つの異なる層序区分が用いられてきた。そこで、既存の文献資料に基づき、瑞浪層群の層序区分と地質を概説するとともに、一般的に用いられている層序区分とサイクル機構が用いている層序区分との対応を整理し、サイクル機構が今後用いるべき層序区分と地層名を提案した。

報告書

広域地下水流動研究 年度報告書(平成14年度)

天野 健治; 岩月 輝希; 上原 大二郎; 佐々木 圭一; 竹内 真司; 中間 茂雄

JNC TN7400 2003-002, 40 Pages, 2003/04

JNC-TN7400-2003-002.pdf:23.2MB

核燃料サイクル開発機構東濃地科学センターでは,地層処分研究開発の基盤となる深地層の科学的研究(地層科学研究)を実施している。この研究の一環として,広域における地表から地下深部までの地質・地質構造,地下水の流動特性や地球化学特性などを明らかにするために必要な調査・解析技術,ならびに調査・解析結果の妥当性を評価するための技術の開発を主な目的として,「広域地下水流動研究」を平成4年度から岐阜県土岐市にある東濃鉱山の周辺域を研究開発の場として実施している。これまでに,約10km四方の研究実施領域においてリモートセンシング調査,空中物理探査,地上物理探査,地表地質調査,表層水理調査,試錐調査および地下水長期観測を実施してきた。これらの調査研究により,表層地質の分布,土岐花崗岩体の岩相(粒度・鉱物組成)の不均質性などの地質学的情報,岩盤の透水性や地下水の水頭分布などの水理学的情報,花崗岩中における地下水の水質分布などの地球化学的情報を蓄積した。平成14年度においては,リージョナルスケールを対象とした調査・研究として,リージョナルスケールにおける地下水流動解析を実施し,リージョナルスケールのモデル化の領域設定方法の考え方を提示した。また,リージョナルスケールでの地下水の違いが解析結果に与える影響について検討した。また,ローカルスケールのモデル化・解析領域およびその境界条件の設定方法の考え方を提示し,ローカルスケールを対象とした調査として,リニアメント調査,反射法弾性波探査を実施した。さらに,DH-2号孔を利用したVSP探査,地下水調査などを実施するとともに,既存試錐孔を利用した地下水の長期観測を実施した。調査技術開発として調査に適用された要素技術の評価ならびに調査手法・調査機器の開発・改良を継続した。

口頭

HER2/neu受容体に高い親和性を持つ放射性ハロゲン標識ペプチドの合成

佐々木 一郎; 山田 圭一*; 渡辺 茂樹; 花岡 宏史*; 須郷 由美; 奥 浩之*; 石岡 典子

no journal, , 

6つのアミノ酸残基よりなる線形ペプチド、MARSGL (H-Met$$^{1}$$-Ala$$^{2}$$-Arg$$^{3}$$-Ser$$^{4}$$-Gly$$^{5}$$-Leu$$^{6}$$-OH)は、様々な種類のがん細胞で発現するHER2/neu受容体に親和性が高いことから、画像診断や治療に有効な放射線を放出する放射性のヨウ素や臭素のような放射性ハロゲンでMARSGLが標識できれば、HER2/neuを発現する腫瘍の診断薬・治療薬への応用が期待できる。本発表では、放射性ハロゲンのMARSGL標識を達成するために、芳香環の${it p}$位に$$^{131}$$I(t$$_{1/2}$$=8.0d)を標識したフェニルアラニンをMARSGLのN端に導入したF(${it p}$-$$^{131}$$I)MARSGLを設計し、その合成法として見出したスズ-ハロゲン交換反応によるペプチドへの放射性ハロゲンの導入について報告する。

口頭

放射性同位元素を利用したがんのペプチド創薬に関する研究

佐々木 一郎; 花岡 宏史*; 山田 圭一*; 渡辺 茂樹; 須郷 由美; 大島 康宏; 石岡 典子

no journal, , 

生理活性ペプチドは、標的分子への特異性が高いことから分子標的治療薬として期待されているが、標的分子への特異的親和性および生体内での安定性を兼ね備えたペプチドの有効な選抜方法がないことから、薬剤開発が思うように進んでいない。そこで、標的分子に親和性を有するペプチドを感度よく選抜するため、生体内での安定性が期待できるD体アミノ酸由来ペプチドに放射性同位元素(RI)を標識したライブラリーを開発し、新規な医薬品候補化合物の選抜法の考案を計画した。本発表では、選抜法を評価するために、様々ながんに過剰発現するHER2 (ヒト上皮成長因子受容体)を標的分子に選び、ペプチドライブラリーの作製・RI標識・バインディングアッセイを実施した。ペプチド配列中のアミノ酸2残基を固定化し、4残基をランダム化したペプチドライブラリーを18種類のアミノ酸を用いて合成し、N末端に$$^{131}$$I標識が可能なD体チロシン(y)を導入したペプチドライブラリー(y(3-$$^{131}$$I)-A$$^{1}$$-A$$^{2}$$-X$$^{3}$$-X$$^{4}$$-X$$^{5}$$-X$$^{6}$$, A:固定, X:ランダム)を作製した。バインディングアッセイの結果、yIIXXXX(固定位置にイソロイシンが二つ配列したライブラリー)がHER2過剰発現細胞株に高い親和性(38-47%dose)を示した。一方、他のライブラリーは低い親和性(約1%dose)を示した。以上より、$$^{131}$$I標識ペプチドライブラリーを用いることで、がん細胞に特異的親和性を持つペプチド医薬品候補化合物が選抜できる可能性が示唆された。

口頭

核医学診断への応用を目指した臭素-76($$^{76}$$Br)の製造と生理活性物質への標識法の検討

渡辺 茂樹; 渡辺 智; 花岡 宏史*; 大島 康宏; 山田 圭一*; 須郷 由美; 佐々木 一郎; 鈴木 博元; 石岡 典子

no journal, , 

放射性ハロゲンには、今後核医学検査や治療での利用が期待されているRIも数多くあり、その中でBr-76は核医学検査の可能性をさらに広げるRIとして利用が切望されている。発表ではBr-77を用いたセレン化銅ターゲットからの分離条件の最適化、およびRI特有の条件を考慮したBr-76の標識法として酸化剤を用いた求電子置換反応およびスズ-臭素交換反応による標識の検討結果について発表する。

口頭

RI標識ランダムペプチドライブラリーを利用したがん親和性ペプチドの新規選抜法に関する研究

佐々木 一郎; 花岡 宏史*; 山田 圭一*; 渡辺 茂樹; 須郷 由美; 大島 康宏; 石岡 典子

no journal, , 

生理活性ペプチドは、標的分子への親和性や特異性が高いことから分子標的治療薬として期待されているが、標的分子への特異的親和性及び生体内での安定性を兼ね備えたペプチドの有効な選抜方法がないことから、薬剤開発が思う様に進んでいない。そこで、標的分子に親和性を有するペプチドを感度よく選抜するため、生体内での安定性が期待できるD体アミノ酸由来ペプチドに放射性同位元素(RI)を標識したライブラリーを開発し、新規な医薬品候補化合物の選抜法の開発を計画した。本発表では、選抜法を評価するために、様々ながんに過剰発現するHER2(ヒト上皮成長因子受容体)を標的分子に選び、RI標識ペプチドライブラリーの作製及び細胞結合実験を実施した。配列中の2残基のアミノ酸を固定化し、4残基をランダム化したペプチドライブラリーを18種類のアミノ酸を用いて合成し、N末端に$$^{131}$$I標識が可能なD体チロシン(y)を導入したペプチドライブラリー(y(3-$$^{131}$$I)-A$$^{1}$$-A$$^{2}$$-X$$^{3}$$-X$$^{4}$$-X$$^{5}$$-X$$^{6}$$, A:固定, X:ランダム)を作製した。細胞結合実験の結果、yIIXXXX (固定位置にイソロイシンが二つ配列したライブラリー)がHER2過剰発現細胞株に高い親和性(約42%dose)を示した。一方、他のライブラリーは低い親和性(約1%dose)を示した。以上より、$$^{131}$$I標識ペプチドライブラリーを用いて、がん細胞に対して親和性を持つペプチドの選抜が可能であることが示唆された。

口頭

福島県の常緑針葉樹林における林床セシウム137分布の経年変化

新里 忠史; 佐々木 圭一*; 小泉 由起子*; Jia, H.*; 沖野 遼*

no journal, , 

本研究では、2014年から2020年にかけて帰還困難区域を除く県内全域の約70-80地点から毎年取得された常緑針葉樹林における林床リター層および土壌層のセシウム137濃度データセットを対象にクラスター分析を実施した。その結果、同一調査年においても著しく異なるCs深度分布を示す調査地のグループが混在しており、セシウム137深度分布の進展状況が調査地で大きく異なることが明らかとなった。今後、林床のセシウム137深度分布の進展状況に差異をもたらす要因について、土壌物理性や初期沈着後の降雨状況、沈着様式との関連性を検討する予定である。

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