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論文

相関から眺める生体分子運動の解析

櫻庭 俊

統計数理, 62(2), p.171 - 184, 2014/12

生体分子の分子シミュレーションは、大量の時系列データを出力するため、そのデータ量の削減が極めて重要になる。本稿では、分子シミュレーション分野で用いられている線形変換に基づく様々な次元削減手法と、そこに現れる相関の考え方を扱う。実例として機能モード分析、主成分分析、全相関分析、準非調和分析、独立部分空間分析などを紹介する。また、その物理学的な意味についても解説を行う。

論文

Molecular binding sites are located near the interface of intrinsic dynamics domains (IDDs)

Li, H.*; 櫻庭 俊; Chandrasekaran, A.*; Yang, L.-W.*

Journal of Chemical Information and Modeling, 54(8), p.2275 - 2285, 2014/08

 被引用回数:15 パーセンタイル:69.59(Chemistry, Medicinal)

本論文では、タンパク質-タンパク質並びにタンパク質-リガンド結合部位がタンパク質の形状と、内在的なタンパク質運動に強く依存することを示す。68のタンパク質-タンパク質複合体ならびに240の非配列相同的な酵素を対象に解析した結果、結合部位は分子振動が最も小さくなる場所に位置しやすいこと、またタンパク質-タンパク質複合体の場合は各タンパク質の回転・曲げ変形角が最大となるよう位置することを発見した。さらに、この発見をタンパク質ドッキング計算に応用することで、結合位置が天然構造に一致する率を2倍に引き上げた。また、酵素を対象とした場合、90%の活性残基がタンパク質の内在性ドメインの境界面に近い50%の残基に見いだされることを発見した。これらの結果は酵素の活性部位が重心から見て非等方的に位置することを示唆した。

論文

ERmod; Fast and versatile computation software for solvation free energy with approximate theory of solutions

櫻庭 俊; 松林 伸幸*

Journal of Computational Chemistry, 35(21), p.1592 - 1608, 2014/08

 被引用回数:50 パーセンタイル:79.83(Chemistry, Multidisciplinary)

ERmodはエネルギー表示法に基づく、効率よく溶媒和自由エネルギーを近似計算するソフトウェアである。溶液系・参照溶媒系の2状態での分子シミュレーションのみから、溶媒和自由エネルギーを計算することが可能である。ERmodのサブプログラムである$texttt{ermod}$は溶質溶媒間相互作用エネルギーの分布関数を計算し、別のサブプログラムである$texttt{slvfe}$は溶媒和自由エネルギーを分布関数から溶液の近似汎関数理論に従い計算する。本論文ではERmodの設計と実装について記述し、またそのパフォーマンスを2つの有機分子と2つのタンパク質を溶質とする系について示す。ERmodの利用範囲は幅広く、均一溶媒系である流体やポリマーのみならず、ミセルや脂質膜系などのナノ不均一系まで適用可能である。ERmodは$texttt{http://sourceforge.net/projects/ermod}$にて公開されている。

論文

Adaptive lambda square dynamics simulation; An Efficient conformational sampling method for biomolecules

池部 仁善; 櫻庭 俊; 河野 秀俊

Journal of Computational Chemistry, 35(1), p.39 - 50, 2014/01

 被引用回数:14 パーセンタイル:42.46(Chemistry, Multidisciplinary)

A novel, efficient sampling method for biomolecules is proposed. The partial McMD was recently developed as a method that improved generalized ensemble (GE) methods to focus sampling only on a part of a system (GEPS); however, it was not tested well. We found that partial McMD did not work well for poly-lysine decapeptide and gave significantly worse sampling efficiency than a conventional GE. Herein, we elucidate the fundamental reason for this and propose a novel GEPS, adaptive lambda square dynamics (ALSD), which can resolve the problem faced when using partial McMD. We demonstrate that ALSD greatly increases the sampling efficiency over a conventional GE. We believe that ALSD is an effective method and is applicable to the conformational sampling of larger and more complicated biomolecule systems.

口頭

Cs$$^{+}$$イオン-タンパク質系の古典分子動力学計算

櫻庭 俊

no journal, , 

福島第一原子力発電所の事故以降、環境中に放出された放射性降下物が問題となっている。中でも放射性セシウム($$^{137}$$Cs)の分布とその生物学的な濃縮は国内で大きな関心を呼んでいる。Cs$$^{+}$$イオンの生化学的な挙動、たとえばタンパク質との結合の挙動などをシミュレーションから調査するためには、またセシウム吸着高分子の設計などを行うためには、溶液中・タンパク質近傍のCs$$^{+}$$イオンの挙動を忠実に再現する、適切な力場を用意する必要がある。本発表では、現在知られているタンパク質用の古典動力学用の力場と互換性のあるCs$$^+$$イオン力場に対するベンチマークを行った結果を報告する。また、国内外の研究では、Cs$$^{+}$$イオン-$$pi$$電子相互作用がCs$$^{+}$$イオン-タンパク質の相互作用に重要であることが指摘されている。本研究では、上記のベンチマークに合わせて、Cs$$^{+}$$イオン-$$pi$$電子相互作用を既存パラメータに対し補整項として導入することを試み、結果を報告する。

口頭

Free energy profile for nucleosomal DNA unwrapping

河野 秀俊; 米谷 佳晃; 池部 仁善; 櫻庭 俊; 石田 恒

no journal, , 

Eukaryotic Genome is stored in a nucleus in the form of chromatin. Along with DNA binding proteins, this chromatin structure plays a key role in gene regulation. The chromatin has the fundamental structural unit called nucleosome which is composed of two copies of histones H2A, H2B, H3 and H4 and DNA wrapped around the histone proteins almost twice. Transcription does not occur until nucleosome is unwrapped to expose DNA, which can then be recognized by regulatory proteins. To understand this unwrapping process, MD simulations were performed on two nucleosomes: the canonical H3 and the H3 variant called CENP-A, essential for the kinetochore assembly. In the talk, how these nucleosomes are different in free energy profiles and what causes the differences are discussed.

口頭

Adaptive lambda square dynamics simulation; An Efficient conformational sampling method for biomolecules

池部 仁善; 櫻庭 俊; 河野 秀俊

no journal, , 

A novel, efficient sampling method for biomolecules is proposed. The partial multicanonical molecular dynamics (partial McMD) was recently developed as a generalized ensemble (GE) method to focus sampling only on a part of a system (GEPS); however, it was not tested well. We found that partial McMD did not work well for poly-lysine decapeptide and gave significantly worse sampling efficiency than a conventional GE. Herein, we elucidate the fundamental reason for this and propose a novel GEPS, adaptive lambda square dynamics (ALSD), which can resolve the problem faced when using partial McMD. We demonstrate that ALSD greatly increases the sampling efficiency over a conventional GE.

口頭

Adaptive lambda square dynamics simulation; An Efficient conformational sampling method for biomolecules

池部 仁善; 櫻庭 俊; 河野 秀俊

no journal, , 

A novel, efficient sampling method for biomolecules is proposed. The partial Multicanonical Molecular Dynamics (partial McMD, Okumura (2008)) simulation was recently developed as an improved generalized ensemble (GE) methods to focus sampling only on a part of a system (GEPS); he expected that the focused sampling reduced the energy space to be sampled and concomitantly increased the efficiency of the conformational sampling. However, the partial McMD has not been tested well except for an alanine dipeptide system. We found that partial McMD did not work well for poly-lysine decapeptide and gave significantly worse sampling efficiency than a conventional GE. Herein, we elucidate the fundamental reason for this and propose a novel GEPS, adaptive lambda square dynamics (ALSD), which can resolve the problem faced when using partial McMD. We demonstrate that ALSD greatly increases the sampling efficiency of the peptide conformation over a conventional GE by scaling of a partial potential energy: electrostatic, van der Waals, and torsion energies relevant to the peptide. We believe that ALSD is an effective method and is applicable to the conformational sampling of larger and more complicated biomolecule systems. Furthermore, ALSD can be available for conformational sampling of biomolecules with intrinsically disordered regions.

口頭

ALSDシミュレーションによるヒストンテールの構造探索

池部 仁善; 櫻庭 俊; 河野 秀俊

no journal, , 

ヒトをはじめとする全ての真核生物では、DNAはヒストンと呼ばれるタンパク質との複合体(ヌクレオソーム)として存在し、DNAの機能発現はヌクレオソームの凝集体(クロマチン)の形成と解体によって調節されることが知られている。近年では、ヒストン蛋白質の末端領域であるヒストンテール(テール)への化学修飾が、このクロマチンの状態変化を引き起こしていると考えられている。このメカニズムの詳細を知るには、化学修飾の有無によるテールの状態変化について正しく理解する必要があるが、従来の実験的手法では、特定の立体構造を持たないタンパク質領域(IDR)であるテールの詳細な構造情報を得ることが難しかった。そこで本研究では、我々が新たに開発した構造探索用計算手法であるALSDシミュレーションにより、ヌクレオソーム上のテールの構造探索を行い、その描像を明らかにした。IDRの一種であるテールは自由に動き回るランダム鎖のようなものだと考えられがちだが、正電荷を持つリジン,アルギニン残基を多く持ち、負電荷を持つDNAのリン酸骨格と強く静電相互作用するため、水中に向かって伸びた様な構造はほとんどとらないことが明らかとなった。また、化学修飾のターゲットとなるリジンはアルギニンと比べてヌクレオソーム表面に露出する確率が高いことから、クロマチン形成時において、強い負電荷を持つヌクレオソーム同士を凝集させる役割を果たしていることが示唆された。

口頭

Adaptive Lambda Square Dynamics法によるH3ヒストンテールの構造探索シミュレーション

池部 仁善; 櫻庭 俊; 河野 秀俊

no journal, , 

真核生物のDNAはクロマチン構造を形成することで核内にコンパクトに収納されているが、DNA機能発現の際にはこの構造は一時的に解きほぐされる。この構造の解体と再形成のメカニズムはDNA機能制御において重要であり、クロマチンを構成する要素の一つであるヒストンテールへの化学修飾によりコントロールされることが知られている。しかし天然変性蛋白領域(Intrinsically Disordered Region: IDR)であるテールの構造を実験的に調査することは難しく、これまでそのメカニズムの詳細は明らかとなっていなかった。このメカニズムを解明するための第一段階として、我々はまず化学修飾なしのテールの状態を明らかにすべく、全原子モデルを用いたシミュレーションを行っている。我々は当初、partial McMDと呼ばれるシミュレーション手法を用いて計算を行っていたが、その計算の過程で本手法が抱える問題点を発見した。前回の発表ではpartial McMDの問題点とその原因について発表を行った。今回の発表では、partial McMDが抱える問題点を解決すべく我々が新たに開発した計算手法、Adaptive Lambda Square Dynamics(ALSD)法について紹介し、本手法を用いたH3ヒストンテールの構造探索計算の結果を発表する。

口頭

Free energy profile of nucleosomal DNA unwrapping

河野 秀俊; 櫻庭 俊; 石田 恒

no journal, , 

Eukaryotic genome is compactly stored into a tiny nucleus of cell in the form of protein-DNA complex. This protein-DNA complex is called as nucleosome which is composed of a histone octamer formed by two copies each of the four core histones H3, H4, H2A and H2B and about 150 bp of DNA wrapping almost twice around the octamer. This compact form, however, has to be unwrapped in transcription, DNA duplication and DNA repair processes. To study the detailed molecular mechanism, free energy profiles for unwrapping nucleosomal DNA on several nucleosomes were calculated. So far, we estimated that a cost for unwrapping the outer DNA is 0.1 to 0.4 kcal/mol/1bp, consistent with a value experimentally obtained. In the meeting, we will report the cost for unwrapping the inner DNA.

口頭

生体分子MDの間違い探し

櫻庭 俊; 河野 秀俊

no journal, , 

生体分子の分子動力学シミュレーションでは、細かな条件(変異, 圧力変化, リガンドの有無)の差異を持たせた複数のシミュレーションを行い、その結果を比較することが多々ある。我々はこのような比較を行うために、Linear Discriminant Analysis(LDA)と呼ばれる手法を利用することを提案する。発表では複数の対象への応用の結果、既存手法との比較などについて述べる。

口頭

Conformational sampling of unmodified and acetylated H3 histone tails on a nucleosome by all-atom model molecular dynamics simulations

池部 仁善; 櫻庭 俊; 河野 秀俊

no journal, , 

A nucleosome, 146 or 147 base-pair DNA wrapped around a histone octamer composed of two copies of each H3, H4, H2A, and H2B histone proteins, is a compact unit structure to store eukaryotic DNA into the cell nucleus. Although the X-ray conformations of the core region have been already determined, the conformations of the disordered histone terminal regions (histone tails) remain poorly understood. Recent experimental evidences suggest that chemical modifications on the histone tails regulate DNA functions, such as transcription, duplication, and splicing. To understand the regulation mechanism, it is necessary to elucidate difference between conformational states of unmodified and modified histone tails. Thus, we applied adaptive lambda square dynamics (ALSD) simulation we developed recently to investigate the conformations of H3 histone tails. ALSD dynamically scales the simulation parameters (charge, van der Walls and torsion energies) only for the histone tails during the simulations. This successfully sampled various histone tail conformations. In this poster, we introduce the ALSD simulation results and the differences in conformational ensembles between unmodified and acetylated H3 histone tails.

口頭

ヒストンテールのアセチル化はその立体構造にどのような影響を与えるか

池部 仁善; 櫻庭 俊; 河野 秀俊

no journal, , 

多数の正電荷アミノ酸(リジンとアルギニン)を含むヒストンテールは、クロマチン形成において、DNA由来の強い負電荷を持つヌクレオソーム同士の凝集を仲介することが知られている。また、ヒストンテールは化学修飾のターゲットでもあり、エピゲノムのマーカーとしての重要性から多くの研究がなされている。数ある化学修飾の中でも、リジン残基のアセチル化は転写を活性化する代表的なマーカーとして知られる。リジンの正電荷を中性化するアセチル化修飾は、DNAとヒストンテール間の引力相互作用を減少させる。その結果クロマチンの凝集が緩み、転写因子がDNAに結合できるようになることで転写が活性化される、という転写制御メカニズムが提唱されているが、その詳細は未だ明らかになっていない。そこで我々は、我々が新たに開発した、ヒストンテールのとりうる立体構造を効率的に探索する分子動力学シミュレーション手法、adaptive lambda square dynamics (ALSD)法によって、2パターンのH3ヒストンテール系[(1)修飾無しの系、(2)14残基目のリジンがアセチル化(K14Ac)された系]がどのような立体構造集団を形成するのかを明らかにした。本発表では、2つの構造集団の比較から、ヒストンテールのアセチル化がその立体構造に与える影響について紹介する。

口頭

Free energy profile for nucleosomal DNA unwrapping

河野 秀俊; 櫻庭 俊; 石田 恒

no journal, , 

Eukaryotic genome is compactly stored into a tiny nucleus of cell in a form of protein-DNA complex. This protein-DNA complex is called as nucleosome which is composed of a histone octamer formed by two copies each of the four core histones H3, H4, H2A and H2B and about 150bp of DNA wrapping almost twice around the octamer. This compact form, however, has to be unwrapped in transcription, DNA duplication and DNA repair processes. To study the detailed molecular mechanism, we calculated free energy profiles for unwrapping nucleosomal DNA on H3-containg and CENP-A containing nucleosomes with adaptively biased MD and umbrella sampling. We estimated from the profiles that a cost for unwrapping the outer DNA is 0.1 to 0.4 kcal/mol/1bp, consistent with a value experimentally obtained. Compared with H3 nucleosome, the profile showed that CENP-A nucleosome was the most stable in a conformation where 15bp from each of ends were unwrapped. The detail analysis indicated that this is attributable to the difference in ability of forming hydrogen bond of alphaN helix of H3 and CENP-A.

口頭

ヒストンテールのアセチル化はその立体構造にどのような影響を与えるか

池部 仁善; 櫻庭 俊; 河野 秀俊

no journal, , 

多数の正電荷アミノ酸(リジンとアルギニン)を含むヒストンテールは、クロマチン形成において、DNA由来の強い負電荷を持つヌクレオソーム同士の凝集を仲介することが知られている。また、ヒストンテールは化学修飾のターゲットでもあり、エピゲノムのマーカーとしての重要性から多くの研究がなされている。数ある化学修飾 の中でも、リジン残基のアセチル化は転写を活性化する代表的なマーカーとして知られる。リジンの正電荷を中性 化するアセチル化修飾は、DNAとヒストンテール間の引力相互作用を減少させ、その結果クロマチンの凝集が緩み、転写因子がDNAに結合できるようになることで転写が活性化される、という転写制御メカニズムが提唱されているが、その詳細は未だ明らかになっていない。そこで我々は、新たに開発した、ヒストンテールのとりうる立体構造を効率的に探索する分子動力学シミュレーション手法、adaptive lambda square dynamics (ALSD)法 によって、2パターンのH3ヒストンテール系(1: 修飾無しの系、2: 14残基目のリジンがアセチル化(K14Ac)された系)がどのような立体構造集団を形成するのかを明らかにした。本発表では、2つの構造集団の比較から、ヒストン テールのアセチル化がその立体構造に与える影響について紹介する。

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