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松尾 龍人; 武田 壮一*; 小田 俊郎*; 藤原 悟
Biophysics and Physicobiology (Internet), 12, p.145 - 158, 2015/12
Troponin (Tn), consisting of three subunits, TnC, TnI, and TnT, is a protein that plays a major role in regulation of muscle contraction. Various mutations of Tn cause familial hypertrophic cardiomyopathy. Here we focus on the mutations E244D and K247R of TnT, which induce an increase in the maximum tension of cardiac muscle without changes in Ca
-sensitivity, and carried out small-angle X-ray scattering experiments on the Tn core domain containing the wild type subunits and those containing the mutant TnT in the absence and presence of Ca. Changes in the overall shape induced by the mutations were detected for the first time by the changes in the radius of gyration and the maximum dimension between the wild type and the mutants. Analysis by model calculations shows that TnC adopts a dumbbell structure regardless of the mutations, and that the mutations change the distributions of the conformational ensembles so that the flexible N- and C-terminal regions of TnT become close to the center of the whole molecule.
藤原 悟; 米澤 康滋*; 松本 富美子; 小田 俊郎*; 武田 壮一*
no journal, ,
遺伝性心筋症は、心筋蛋白質の種々の変異により発症する。それらの変異蛋白質の中で、心筋収縮調節機構で重要な役割を果たすトロポニンの変異体に注目する。トロポニン(Tn)は3つのサブユニット(TnC, TnI, TnT)からなる蛋白質複合体である。トロポニンの種々の変異のうち、TnTのE244D変異及びK247R変異に注目する。これらの変異は、直接調節機能を担っている領域ではなく、Tn内の種々の調節領域をつなぐ領域に存在している。したがって、これらの変異がTn機能に及ぼす影響を調べることにより、心筋症発症機構のみならず、Tnの収縮調節機構そのものの解明につながりうると考えられる。これらのTn変異体研究の一環として、X線小角散乱法により、これらの変異体が溶液中でどのような構造をとっているかを調べた。その結果、変異体は、変異を持っていない通常のTnと同様にCa結合により構造変化が起こること、またTn変異体はTn野生体とは異なった構造をとることが明らかとなった。すなわち変異の導入によりTnの全体構造が変化することが示唆された。これはTnの変異により心筋症発症機構を考えるうえでの基礎をなす重要な結果である。
藤原 悟; 松尾 龍人; 松本 富美子; 小田 俊郎*; 武田 壮一*
no journal, ,
Various mutations in the regulatory proteins of muscle contraction, troponin (Tn), consisting of three subunits, TnC, TnI, and TnT, have been reported to cause familial hypertrophic cardiomyopathy. To elucidate the molecular mechanism of pathogenesis of these mutations, we focus on the mutations in the coiled-coil region of TnT, E244D and K247R, and performed small-angle X-ray scattering (SAXS) experiments on the solutions of Tn containing wild-type TnT, and those containing mutant TnT. It was shown that the structural changes of Tn are induced by these mutations. Analysis by molecular modeling suggested that these changes arise from the changes in the conformational fluctuations rather than distinct structural changes.
