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嵯峨 涼*; 松谷 悠佑; 小原 秀樹*; 駒井 史雄*; 吉野 浩教*; 青木 昌彦*; 細川 洋一郎*
Advances in Radiation Oncology (Internet), 9 Pages, 2024/00
放射線治療後の治療効果は腫瘍制御率という指標により評価され、臨床治験に基づき治療計画が経験的に決定されてきた。任意の放射線治療計画に対する腫瘍制御率を、細胞実験に基づいて決定するためには、腫瘍内に数から数十%含まれ、放射性抵抗性を示すがん幹細胞の存在を考慮する必要性が近年わかってきた。先行研究では、がん幹細胞を明示的に考慮したintegrated microdosimetric-kinetic(IMK)モデルを開発し、細胞実験により得られるがん細胞死と臨床の腫瘍制御率を同時に予測することに可能してきた。しかし、これまでの検証は、弘前大学病院の臨床データとの比較に留まり、他施設の臨床データとの比較検証は行っていない。そこで、本研究では、一度に大線量を処方する定位放射線療法による非小細胞肺がんの腫瘍制御率データに着目し、メタ解析により収集された公衆のデータと先行研究では開発されたIMKモデルとの比較を行った。その結果、観測された施設に関わらず、がん幹細胞を考慮したIMKモデルは臨床の腫瘍制御率をよく再現することがわかった。本研究の成果は、放射線治療効果の正確な予測技術の発展に貢献するものである。
data嵯峨 涼*; 松谷 悠佑; 佐藤 光*; 長谷川 和輝*; 小原 秀樹*; 駒井 史雄*; 吉野 浩教*; 青木 昌彦*; 細川 洋一郎*
Radiotherapy and Oncology, p.109444_1 - 109444_9, 2023/00
被引用回数：2 パーセンタイル：0(Oncology)非小細胞肺癌を治療する際、一度に大線量を照射する定位放射線療法が使用される。この治療計画と治療効果の関係は、一般的に線量と細胞死の関係を予測する数理モデルにより評価される。そのモデルパラメーターの数値は生物実験により決定できるが、臨床では治療成果の経験に基づき決定されるため、実験研究と臨床研究ではパラメータ決定の手法と数値に違いがある。以上の背景から、細胞実験で測定される細胞死と臨床の治療効果を結びつける橋渡し研究を進めた。ここでは、その相違の要因として考えられる癌幹細胞に着目し、細胞死と臨床成果を同時に予測可能な数理モデル(integrated microdosimetric-kinetic (IMK) model)を開発し、弘前大学病院における非小細胞肺癌の定位放射線療後の臨床治験に対して遡及的評価を行った。その結果、癌幹細胞を考慮したIMKモデルを用いることで、広範囲の線量域(0-15Gy)に対する細胞死と様々な治療計画(一回線量6-10Gy)に対する治療成果を同時に再現することに成功した。開発した数理モデルにより、癌幹細胞が臨床の治療効果に与える影響の正確な理解、これに基づく治療効果の予測技術の高精度化が期待できる。
福井 呂満*; 嵯峨 涼*; 松谷 悠佑; 富田 和男*; 桑原 義和*; 大内 健太郎*; 佐藤 友昭*; 奥村 一彦*; 伊達 広行*; 福本 学*; et al.
Scientific Reports (Internet), 12(1), p.1056_1 - 1056_12, 2022/01
被引用回数：10 パーセンタイル：91.34(Multidisciplinary Sciences)一回当たり2Gyの線量を30日以上にわたり分割照射する放射線療法では、照射後に生存したがん細胞が放射線耐性を獲得し、予後不良を引き起こすことが知られる。この放射線耐性は、照射後に増加する癌幹細胞数に起因すると実験的に解釈されている。しかし、細胞実験による測定手法は、癌幹細胞に係る放射線応答(DNA損傷や細胞死発生メカニズム)の解明に限界があり、放射線へ耐性を獲得するメカニズムは未だ不明である。そこで、分割照射により樹立した放射線への耐性を持つ細胞を使用した従来のin vitro試験に加え、癌幹細胞数とそのDNA損傷応答を理論的に考慮して腫瘍生存率を予測可能する数理モデルであるintegrated microdosimetric-kinetic (IMK) modelを開発し、分割放射線療法後に腫瘍が獲得する放射線耐性のメカニズムを研究した。その結果、照射後に獲得される放射線耐性には、癌幹細胞含有率の増加に加えて、非癌幹細胞のDNA修復能力の向上が深く関与していることがわかった。これら2つの応答をIMK modelに考慮することで、獲得した放射線耐性が異なる様々な細胞株において、様々な照射条件下で発生する細胞死の実測値の再現に成功した。本成果により、放射線照射後の腫瘍が獲得する放射線耐性獲得メカニズムに関する正確な理解、これに基づく治療効果の予測技術の高精度化が期待される。
嵯峨 涼*; 松谷 悠佑; 高橋 玲*; 長谷川 和輝*; 伊達 広行*; 細川 洋一郎*
Scientific Reports (Internet), 11(1), p.8258_1 - 8258_10, 2021/04
被引用回数：4 パーセンタイル：47.6(Multidisciplinary Sciences)ヒアルロン酸合成材4-メチルウンベリフェロン(4-MU)は、X線治療における放射線増感剤の候補として知られる。そのような4-MU投与下での放射線治療効果はin vitro試験により研究がおこなわれてきたが、放射線増感に関するメカニズムは未だ不明である。本研究では、細胞実験に加えて、モデル推定による理論解析を行い、4-MU投与下の放射線増感メカニズムを研究した。先ず、細胞実験により、4-MU投与とX線照射を組み合わせた治療時の腫瘍細胞(HT1080)の生存率を測定した。一方、4-MU投与による薬理学的効果をモデル化し、4-MU投与とX線照射による相乗効果を理論的に分析した。その結果から、4-MU投与による放射線増感効果は、約4Gyの中間線量範囲で最大となり、細胞間コミュニケーションの関与が示された。さらに、4-MU投与下において、DNA損傷の発生に関連する酸化ストレスレベルが優位に増加し、細胞間シグナルの阻害剤を加えることで放射線増感効果が抑制されることが分かった。本成果により、4-MU投与とX線照射による相乗効果は、細胞間コミュニケーションに起因し、従来のX線治療よりも効率的な腫瘍制御が見込めることが示された。
嵯峨 涼*; 松谷 悠佑; 高橋 玲*; 長谷川 和輝*; 伊達 広行*; 細川 洋一郎*
Journal of Radiation Research, 60(3), p.298 - 307, 2019/05
被引用回数：23 パーセンタイル：81.57(Biology)放射線治療において、腫瘍に含まれる癌幹細胞は放射線抵抗性を持つことが知られているが、細胞内の幹細胞含有率と細胞生存率の関係は未だ解明されていない。そこで本研究では、幹細胞を考慮した細胞死とDNA損傷を表現し得る数理モデルを構築し、幹細胞が細胞生存率へもたらす影響を解析した。細胞実験(フローサイトメトリ)による解析から、培養された細胞内の癌幹細胞の含有率は3.2%以下であり、モデルから推定された含有率と良い一致を示した。この検証に基づいたモデル推定から、高線量照射後の細胞生存率は幹細胞の影響を大きく受けることが明らかとなった。また、数%の幹細胞を考慮することで、核内致死DNA損傷数に関する線量応答も従来の放射線感受性モデル(LQモデル)より良い再現度を示すことが分かった。本研究の成果は、幅広い線量域に対する細胞の線量応答の評価では、幹細胞の考慮が不可欠であることを明らかにするものである。
高橋 玲*; 嵯峨 涼*; 松谷 悠佑; 長谷川 和輝*; 福井 呂満*; 細川 洋一郎*
no journal, ,
放射線照射後の炎症反応は抗酸化活性を誘導し、癌細胞に放射線抵抗性をもたらす。先行研究において、ヒアルロナン合成阻害剤(4-MU)が炎症反応を抑制することを観察したが、そのメカニズムはまだ解明されていない。そこで、細胞致死モデルを用いて、4-MUにより誘導される放射線増感メカニズムを解明することを目的とした研究を進めた。研究では実験も行い、培養されたヒト線維肉腫細胞に対して、100
M 4-MUならびに細胞間シグナル阻害剤(1%DMSOまたは40M c-PTIO)を添加処理後にX線を照射し、コロニー形成法によって線量対生存率の関係を測定した。また、非標的効果を考慮するよう開発された統合型細胞致死モデル(IMKモデル)を用いて、実験結果を解析した。細胞実験の結果から、4-MU処理と照射の組み合わせは細胞生存を有意に減少させることがわかり、生存率の低下は、DMSOまたはc-TPIOの存在下で抑制された。一方、このような細胞死の増強は主に非標的効果によるものであることがモデル解析によって示され、この結果から4-MU治療によって促進される放射線増感が主に非標的効果の蓄積に起因することも示唆された。
土佐 菜奈実*; 嵯峨 涼*; 松谷 悠佑; 細川 洋一郎*
no journal, ,
低酸素環境にさらされたがん細胞は、化学療法や放射線療法に対して抵抗性を示すため、がん治療中に悪性進行を引き起こす。特に一回線量2Gyのような分割放射線療間では、がん細胞周辺の血管が徐々に破壊される。そのため、がん細胞が低酸素環境にさらされ、がん幹細胞が増殖できる最適な微小環境を形成し、放射線感受性の低下を引き起こす可能性がある。しかしながら、低酸素条件下においてがん細胞数と放射線抵抗性の定量的な関係は解明されていない。そこで本研究では、細胞実験と理論モデル解析を組み合わせて、がん幹細胞数と低酸素症下における放射線耐性との関係を研究した。口腔扁平上皮癌細胞(HSC3細胞)を使用した細胞生存率の測定実験の結果から、低酸素の曝露時間が長くなるにつれて放射線感受性が低下することが分かった。一方、酸素効果とがん幹細胞数を明示的に考慮した統合的な細胞殺傷モデル(integrated microdosimetric-kinetic (IMK) model)を使用した理論解析の結果から、酸素欠乏により生じるDNA損傷収量の低下とがん幹細胞数の増加を考慮することで、実測された細胞生存率の再現に成功した。本成果により、分割放射線療間に誘導される放射線抵抗性獲得メカニズムの解明や正確な治療効果の理解が期待される。
