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論文

Development of a widely usable amino acid tracer; $$^{76}$$Br-$$alpha$$-methyl-phenylalanine for tumor PET imaging

花岡 宏史*; 大島 康宏; 鈴木 結利花*; 山口 藍子*; 渡辺 茂樹; 上原 知也*; 永森 收志*; 金井 好克*; 石岡 典子; 対馬 義人*; et al.

Journal of Nuclear Medicine, 56(5), p.791 - 797, 2015/05

 被引用回数:15 パーセンタイル:65.72(Radiology, Nuclear Medicine & Medical Imaging)

Radiolabeled amino acids are superior PET tracers for imaging of malignant tumors, and amino acids labeled with $$^{76}$$Br, an attractive positron emitter due to its relatively long half-life (t$$_{1/2}$$=16.2 h), could potentially be widely usable tumor imaging tracer. In this study, in consideration of stability and tumor specificity, 2-$$^{76}$$Br-bromo-$$alpha$$-methyl-L-phenylalanine (2-$$^{76}$$Br-BAMP) and 4-$$^{76}$$Br-bromo-$$alpha$$-methyl-L-phenylalanine (4-$$^{76}$$Br-BAMP) were designed and their potential as a tumor imaging agent was evaluated. No-carrier-added $$^{76}$$Br and $$^{77}$$Br, the latter of which is suitable radiobromine for basic studies due to its longer half-life (t$$_{1/2}$$ = 57.1 h), were produced. Both $$^{77}$$Br-BAMPs were stable in the plasma and in the murine body. In biodistribution studies, 2-$$^{77}$$Br-BAMP showed more rapid blood clearance and lower renal accumulation than did 4-$$^{77}$$Br-BAMP. More than 90% of injected radioactivity was excreted in the urine by 6 h post-injection of 2-$$^{77}$$Br-BAMP. High tumor accumulation of 2-$$^{77}$$Br-BAMP was observed in tumor-bearing mice and PET imaging with 2-$$^{76}$$Br-BAMP enabled clear visualization of the tumor. These findings suggest that 2-$$^{76}$$Br-BAMP would constitute a potential new PET tracer for tumor imaging and may eventually enable the wider use of amino acid tracers.

論文

Design, synthesis, and evaluation of [$$^{188}$$Re]Organorhenium-labeled antibody fragments with renal enzyme-cleavable linkage for low renal radioactivity levels

上原 知也*; 小池 美穂*; 中田 英夫*; 花岡 宏史*; 飯田 靖彦*; 橋本 和幸; 秋澤 宏行*; 遠藤 啓吾*; 荒野 泰*

Bioconjugate Chemistry, 18(1), p.190 - 198, 2007/01

 被引用回数:15 パーセンタイル:50.52(Biochemical Research Methods)

抗体を標識母体とする薬剤は、その緩やかな血液クリアランスのため骨髄障害が広汎な応用を妨げる。標識母体を低分子化抗体(Fab)やペプチドに変換することで骨髄障害は解消されるが、腎臓への放射能滞留による腎障害が問題とされる。本研究では、腎臓刷子縁膜酵素の作用で標識Fabから尿排泄性の放射性代謝物を遊離する放射性レニウム標識薬剤を新規開発し、腎障害の解消を検討した。シクロペンタジエニルトリカルボニルレニウム(CpTR)をRe標識試薬の基本構造に選択し、CpTRにカルボン酸とグリシンを結合したCpTR-Glyの体内動態を検討した。その結果、CpTR-Glyは、マウス血清中で安定であること,血漿蛋白との結合が少ないことを明らかにした。また、CpTR-Glyをマウスに投与したとき、いずれの臓器にも滞留することなく、腎臓から速やかに尿中へと排泄されることを認めた。次に腎臓刷子縁膜酵素の作用でCpTR-GlyをFabから選択的に遊離するアミノ酸配列(マレイミド基)を導入した新規薬剤([$$^{188}$$Re]CpTR-GK-Fab)を設計・合成し、マウス体内放射能動態を検討した。その結果、[$$^{188}$$Re]CpTR-GK-Fabは、尿排泄性の放射性代謝物[$$^{188}$$Re]CpTR-Glyを遊離して、腎臓への放射能集積を投与早期から大きく低減することを認めた。以上より、刷子縁膜酵素を利用した標識薬剤の設計は、金属RI標識低分子化抗体の腎臓への放射能集積の低減に有用であることを明らかにした。

論文

Assessment of $$^{186}$$Re chelate-conjugated bisphosphonate for the development of new radiopharmaceuticals for bones

上原 知也*; Jin, Z. L.*; 小川 数馬*; 秋澤 宏行*; 橋本 和幸; 中山 守雄*; 荒野 泰*

Nuclear Medicine and Biology, 34(1), p.79 - 87, 2007/01

 被引用回数:23 パーセンタイル:59.1(Radiology, Nuclear Medicine & Medical Imaging)

$$^{186}$$Reとビスホスホネートの一つであるHEDPとが形成する$$^{186}$$Re-HEDP多核錯体は、癌性骨転移の疼痛緩和剤として、その臨床応用が期待されている。しかしながら、血液からの消失速度が遅いため、骨髄被曝が危惧されている。そのため、速やかな血液クリアランスを示す$$^{186/188}$$Re標識薬剤の開発が望まれている。そこで、ビスホスホネート部位(APD)に安定な放射性レニウム錯体([$$^{186}$$Re]CpTR-Gly)を結合させた薬剤として、[$$^{186}$$Re]CpTR-Gly-APDを設計・合成し、そのマウス体内動態を$$^{186}$$Re-HEDPと比較検討し、その有用性を評価した。まず、生体内で非常に安定であることが確認された。また、マウス体内動態の実験から、[$$^{186}$$Re]CpTR-Gly-APDは$$^{186}$$Re-HEDPに比べて骨への有意に高い集積を示す一方で、血液から速やかな放射能消失を示した。さらに、$$^{186}$$Re-HEDPで観察された胃への放射能集積は観察されなかった。以上の結果は[$$^{186}$$Re]CpTR-Gly-APDの設計の有用性を示すものであり、生体内で安定かつ血漿タンパク質との結合が少なく、さらに低濃度の配位子による標識が可能な二官能性キレート構造をビスホスホネートと結合させることにより、より有用な薬剤の開発が可能となると考えられる。

論文

Rhemium-186-monoaminemonoamidedithiol-conjugated bisphosphonate derivatives for bone pain palliation

小川 数馬*; 向 高弘*; 荒野 泰*; 大高 章*; 上田 真史*; 上原 知也*; 間賀田 泰寛*; 橋本 和幸; 佐治 英郎*

Nuclear Medicine and Biology, 33(4), p.513 - 520, 2006/05

 被引用回数:51 パーセンタイル:80.77(Radiology, Nuclear Medicine & Medical Imaging)

患者のQOL(生活の質)の向上を目指した癌性骨転移の疼痛緩和薬剤の開発を目指して、二官能性放射性薬剤の概念に基づき、安定な$$^{186}$$Re化合物である$$^{186}$$Re-MAMA(モノアミンモノアミドジチオール)を骨への集積能を有するビスホスホネート骨格を持つ化合物に導入した新規薬剤を合成し、その特性を調べた。ビスホスホネートの中央炭素に水酸基を有した$$^{186}$$Re-MAMA-HBPと、水酸基を持たない$$^{186}$$Re-MAMA-BPを合成し、骨の主成分であるハイドロキシアパタイトへの結合親和性及びマウス体内分布を比較検討した。レニウム-186標識MAMA結合ビスホスホネートは、レニウムの還元剤として塩化スズを用い、クエン酸中で$$^{186}$$ReO$$_{4}$$$$^{-}$$とMAMA結合ビスホスホネートを反応させ、逆相HPLCによる精製後、95%以上の放射化学的純度で得られた。$$^{186}$$Re-MAMA-HBPは、$$^{186}$$Re-MAMA-BPと比べ、インビトロにおいて、より高いハイドロキシアパタイトへの結合親和性を示し、インビボにおいて、より高い大腿骨への放射能集積を示した。したがって、$$^{186}$$Re標識ビスホスホネートへの水酸基の導入は、骨集積増加に効果的であると考えられる。これらの結果は、骨指向性放射性治療薬剤のドラッグデザインに有用な指針を示すものである。

論文

Development of a Rhenium-186-labeled MAG3-conjugated bisphosphonate for the palliation of metastatic bone pain based on the concept of bifunctional radiopharmaceuticals

小川 数馬*; 向 高弘*; 荒野 泰*; 小野 正博*; 花岡 宏史*; 石野 誠悟*; 橋本 和幸; 西村 洋*; 佐治 英郎*

Bioconjugate Chemistry, 16(4), p.751 - 757, 2005/07

 被引用回数:59 パーセンタイル:87.42(Biochemical Research Methods)

患者のQOL(生活の質)の向上を目指した癌性骨転移の疼痛緩和薬剤として、ビスホスホネート化合物の一つであるHEDPに$$beta$$線を放出する$$^{186}$$Reを標識した$$^{186}$$Re-HEDP化合物が検討されているが、血液クリアランスの遅さや胃への高い集積などが問題となっている。これはおもに、$$^{186}$$Re-HEDPが多核錯体であり、体内で不安定であるためであると考えられている。そこで、本研究では、二官能性放射性医薬品の概念に基づき、安定な$$^{186}$$Re単核錯体である$$^{186}$$Re-MAG3(メルカプトアセチルトリグリシン)をビスホスホネート骨格を持つ化合物に導入した新規薬剤$$^{186}$$Re-MAG3-HBPを設計・合成し、その特性を調べた。その結果、MAG3-HBPと$$^{186}$$Re標識クエン酸の配位子置換反応により、$$^{186}$$Re-MAG3-HBPを95%以上の放射化学的純度で合成できた。また、本化合物は、リン酸緩衝溶液において、24時間後でも分解は観察されず、$$^{186}$$Re-HEDPに比べてかなり安定であった。さらに、動物実験の結果、$$^{186}$$Re-MAG3-HBPは、$$^{186}$$Re-HEDPに比べて、高い骨への集積,速い血中クリアランス及び低い胃への集積を示し、癌性骨転移の疼痛緩和薬剤として優れた特性を有していることが明らかになった。

論文

Design of a radiopharmaceutical for the palliation of painful bone metastases; Rhenium-186-labeled bisphosphonate derivative

小川 数馬*; 向 高弘*; 荒野 泰*; 花岡 宏史*; 橋本 和幸; 西村 洋*; 佐治 英郎*

Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 47(11), p.753 - 761, 2004/11

 被引用回数:27 パーセンタイル:62.35(Biochemical Research Methods)

癌性骨転移の疼痛緩和薬剤として、ビスホスホネート化合物の一つであるHEDPに$$beta$$線を放出する$$^{186}$$Reを標識した$$^{186}$$Re-HEDP化合物が検討されているが、血液クリアランスの遅さや胃への集積などが問題となっている。これはおもに、$$^{186}$$Re-HEDPが多核錯体であり、体内で不安定であるためであると考えられている。そこで、本研究では、安定な$$^{186}$$Re単核錯体である$$^{186}$$Re-MAMA(モノアミンモノアミドジチオール)をビスホスホネート骨格を持つ化合物に導入した新規薬剤$$^{186}$$Re-MAMA-BPを設計・合成し、その化学的挙動を調べた。その結果、$$^{186}$$Re標識グルコヘプトン酸の配位子置換反応により、$$^{186}$$Re-MAMA-BPを標識率32.0$$pm$$4.1%で合成することができた。また、本化合物は、緩衝液中(pH7.0)では、$$^{186}$$Re-HEDPに比べてかなり安定であった。したがって、$$^{186}$$Re-MAMA-BPは、癌性骨転移の疼痛緩和薬剤として優れた化学的特性を有していることが明らかになった。

論文

In vivo recognition of Cyclopentadienyltricarbonylrhenium (CpTR) derivatives

上原 知也*; 小池 美穂*; 中田 英夫*; 宮本 重彦*; 本石 章司; 橋本 和幸; 奥 直人*; 中山 守雄*; 荒野 泰*

Nuclear Medicine and Biology, 30(3), p.327 - 334, 2003/04

 被引用回数:20 パーセンタイル:52.09(Radiology, Nuclear Medicine & Medical Imaging)

$$^{186/188}$$Re標識低分子化抗体やペプチドによる癌の治療には、腎臓への放射能集積を示さない一方で、癌組織には長時間に渡る選択的な放射能集積を与える標識体の設計が必要である。そのためには、生体内で安定であり、かつ尿細管で母体タンパク質から遊離された際に、腎細胞へ取り込まれることなく、速やかに尿中へと排泄を受けるRe錯体の選択が重要である。本研究では、Cyclopentadienyltricarbonylrhenium(CpTR)をタンパク質やペプチドの$$^{186/188}$$Re標識薬剤へ応用する目的で,CpTR-COOH及びそのグリシン(Gly)結合体の生体内での代謝を検討した。その結果、両者はともに血漿中及び緩衝液中で安定であった。一方、マウスに投与した場合、脂溶性の高いCpTR-COOHは胆汁排泄と尿排泄を受けたが、水溶性の高いCpTR-Glyは尿排泄のみを受けた。さらにCpTR-COOHは、複数の水溶性代謝物として排泄されるのに対して、CpTR-Glyは、代謝を受けずにそのまま排泄された。これらの結果から、腎臓刷子縁膜酵素の作用で母体ペプチドから[$$^{186/188}$$Re]CpTR-Glyを遊離する標識試薬は、腎臓での放射能滞留の解消に有用と考えられる。

論文

Synthesis and evaluation of bisphosphonate derivative labeled with Rhenium-186 using monoaminemonoamidedithiols as a chelating group

向 高弘*; 小川 数馬*; 荒野 泰*; 小野 正博*; 藤岡 泰*; 出雲 三四六; 小西 淳二*; 佐治 英郎*

Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 44(Suppl.1), p.S617 - S618, 2001/05

腫瘍骨転移の疼痛緩和薬剤として、$$^{186}$$Re-HEDPが検討されているが、$$^{186}$$Re錯体の安定性が悪く、血液クリアランスの遅延、胃への集積が問題となっている。そこで本研究では、分子内にビスホスホネート構造と独立して安定な$$^{186}$$Re単核錯体を導入した新規薬剤の開発を計画し、MAMA-APBを設計した。合成した$$^{186}$$Re-MAMA-APBを緩衝液中でインキュベートしたところ、$$^{186}$$Re-HEDPに比べて安定であることが明らかとなった。また、$$^{186}$$Re-MAMA-APBをマウスに投与したところ、胃への放射能集積を示すことなく、骨への高い集積性と速やかな血液から消失を示し、その結果、骨と血液との放射能集積比を大きく向上した。以上の結果は、骨を標的とする放射性薬剤の開発に有用な知見を与えるものと考えられる。

論文

癌性骨転移の疼痛緩和を目的とする放射性レニウム標識bisphosphonateの新規設計

小川 数馬*; 小野 正博*; 藤岡 泰*; 佐治 英郎*; 向 高弘*; 小西 淳二*; 上原 知也*; 荒野 泰*; 小野間 克行

核医学, 37(5), P. 577, 2000/09

$$^{186}$$Reとbisphosphonate(BP)のひとつであるHEDPとの多核錯体である$$^{186}$$Re-HEDPは、癌性骨転移の疼痛緩和薬剤として期待されているが、生体内での安定性が乏しいことが問題である。そこで生体内で安定な$$^{186}$$Re標識骨疼痛緩和剤の開発を目的として、BPの炭素側鎖に$$^{186}$$Reと安定な錯体を形成する部位を結合した化合物を設計した。目的とする化合物は総収率2.7%で合成された。$$^{186}$$Re標識は、$$^{186}$$Re標識glucoheptonateとの配位子交換反応により行い、放射化学的純度は95%以上であった。なお、本標識化合物の体内動態については、現在検討をすすめている最中である。

口頭

骨を標的とした$$^{99m}$$Tc及び$$^{186/188}$$Re標識オリゴアスパラギン酸の設計

清田 幸子*; 上原 知也*; 石井 大輔*; 秋澤 宏行*; 橋本 和幸; 荒野 泰*

no journal, , 

$$^{186/188}$$Reは、$$beta$$線を放出することからがん治療に有用と考えられている核種であり、一方、$$^{99m}$$Tcは、$$gamma$$線を放出することから画像診断に使用されている核種である。本研究では、骨を標的とした$$^{186}$$Re, $$^{99m}$$Tc標識化合物の開発を目的に、L, L-1, 2-Ethylene dicysteine(EC)1分子にペンタアスパラギン酸(Asp)$$_{5}$$が1分子及び2分子結合したEC-(D-Asp)$$_{5}$$及びEC-[(D-Asp)$$_{5}$$]$$_{2}$$,EC1分子に1分子の(D-Asp)$$_{10}$$が結合したEC-(D-Asp)$$_{10}$$を設計・合成し、$$^{99m}$$Tc及び$$^{186}$$Re標識体の安定性,体内動態を比較した。その結果、すべての$$^{99m}$$Tc標識体は血漿中で安定で、血漿タンパク質との結合も示さなかった。マウスに投与したところ、$$^{99m}$$Tc- EC-[(D-Asp)$$_{5}$$]$$_{2}$$が最も速やかな血液からの消失を示した。$$^{99m}$$Tc-EC-[(D-Asp)$$_{5}$$]$$_{2}$$$$^{99m}$$Tc-EC-(D-Asp)$$_{10}$$の骨への集積は同程度であったが、$$^{99m}$$Tc-EC-(D-Asp)$$_{5}$$は骨への集積低減と経時的な消失を示した。$$^{186}$$Re標識体も同様の結果を与えた。以上の結果は、新たな骨機能の画像診断並びに癌性骨転移の疼痛緩和薬剤の開発に対する本薬剤設計の有用性を示したものである。

口頭

非標的臓器への放射能集積低減を目的とした$$^{76}$$Br標識抗体フラグメントの開発

花岡 宏史*; 渡邉 茂樹; 渡辺 智; 大島 康宏; 上原 知也*; 秋澤 宏行*; 飯田 靖彦*; 石岡 典子; 荒野 泰*; 遠藤 啓吾*

no journal, , 

ポジトロン放出核種の一つである$$^{76}$$Brは半減期が16.1hと比較的長いことから、集積に時間を要するFab等の抗体フラグメントの標識にも利用できる。しかし$$^{76}$$Br標識Fabを生体内に投与した場合、腎臓への非特異的集積やFabより遊離したBrの血中滞留など、非標的臓器での放射能滞留が問題となる。そこで本研究では、$$^{76}$$Br標識Fabの非標的臓器への放射能集積低減を目的として、生体内で安定かつ腎放射能集積を大きく低減することが可能な代謝性スペーサーhippuryl-N-maleoyl-L-lysine(HML)を利用した$$^{76}$$Br標識Fabを合成し、非標的組織における放射能集積について評価した。Br-HML-Fabを作製し、ノーマルマウスにおける体内動態を検討したところ、Br-HML-Fabは直接標識体と比較して血液から速やかにクリアランスされ、また代謝性スペーサーを含まないBr安息香酸標識体と比較して腎臓への放射能集積が大きく低減した。以上より、Br-HML-Fabは非標的臓器における放射能集積が低く、イメージング剤として有用である可能性が示された。

口頭

がんのPETイメージング薬剤、$$^{76}$$Br標識アミノ酸の開発

花岡 宏史*; 渡邉 茂樹; 富永 英之*; 大島 康宏; 渡辺 智; 山田 圭一*; 荒野 泰*; 石岡 典子; 遠藤 啓吾*

no journal, , 

近年、がんに対する特異性が高いPET薬剤として、$$^{11}$$Cや$$^{18}$$Fで標識したアミノ酸誘導体が開発され、臨床応用されるようになってきた。しかしながら$$^{11}$$Cや$$^{18}$$Fは半減期が非常に短いため、それぞれの病院で製造・合成する必要があり、限られた施設でしか使えないのが現状である。一方、$$^{76}$$Brは、半減期が16.1時間とポジトロン放出核種としては比較的長く、またハロゲン核種であるため母体化合物との結合にキレート剤等が必要ないことから、アミノ酸のような低分子化合物に対しても応用可能である。そこで本研究では、広く臨床使用することが可能な、新規がん診断用PETイメージング薬剤として$$^{76}$$Br標識アミノ酸誘導体の開発を計画した。基礎検討には半減期が長い放射性臭素である$$^{77}$$Br(半減期57時間)を用いて行うこととした。Br標識アミノ酸としては、$$alpha$$メチルフェニルアラニン($$alpha$$-Me-Phe)のパラ位にBrを導入したBr-$$alpha$$-Me-Pheを設計した。$$^{77}$$Br-$$alpha$$-Me-Pheは標識率25-40%で合成することができた。$$^{77}$$Br-$$alpha$$-Me-Pheを担癌マウスに投与したところ、腫瘍への高い集積性を示し、投与3時間後の腫瘍対血液比は3.94、腫瘍対筋肉比は3.95であった。$$^{76}$$Br-$$alpha$$-Me-Pheを担癌マウスに投与し、6時間後にPET撮像を行ったところ、腫瘍を明瞭に描出することができた。以上の結果から、$$^{76}$$Br-$$alpha$$-Me-Pheの新規がんイメージング薬剤としての有用性が示唆された。

口頭

尿排泄性の高い$$^{111}$$In標識馬尿酸誘導体の合成と${it in vivo}$評価

鈴木 博元; 金井 彩香*; 上原 知也*; 花岡 宏史*; 荒野 泰*

no journal, , 

Radiolabeled antibody fragments show rapid elimination rate from blood, which can improve bone marrow toxicities of radiolabeled intact IgG. However, high and persistent localization in kidney is observed, which impairs diagnostic accuracy and therapeutic effectiveness. Brush border strategy succeeded to reduce renal radioactivity by using the radioiodine labeled antibody fragment in which a cleavable peptide linker is introduced. In the strategy, the radiometabolite is liberated by the action of renal brush border enzymes before incorporating into renal cells, and excreted into urine. In order to apply this molecular design to radiometals such as $$^{111}$$In and $$^{90}$$Y, the radiometabolite with high urinary excretion, which includes a radiometal-chelating moiety is required. In this study, we synthesized and evaluated a hippuric acid derivative, Bn-CHX-A"-DTPA-Gly labeled with $$^{111}$$In as a radiometabolite.

口頭

Development of 2-[$$^{211}$$At]astato-$$alpha$$-methyl-L-phenylalanine (2-AAMP) as a novel radiopharmaceutical for internal radiotherapy

大島 康宏; 鈴木 博元*; 花岡 宏史*; 渡辺 茂樹; 渡辺 智; 渡邉 直行*; 対馬 義人*; 遠藤 啓吾*; 荒野 泰*; 石岡 典子

no journal, , 

In this study, we newly synthesized 2-[$$^{211}$$At]astato-$$alpha$$-methyl-Lphenylalanine (2-AAMP) and investigated its possibility as a novel radiopharmaceutical for the internal radiotherapy. $$^{211}$$At was produced via the $$^{209}$$Bi($$alpha$$, 2n)$$^{211}$$At reaction and separated from the Bi target by a dry-distillation technique. For 2-AAMP synthesis, 2-trimethylstannyl-${it N}$-trifluoroacetyl-$$alpha$$-methyl-L-phenylalanine methyl ester was synthesized as a precursor and radioastatinated in the presence of ${it N}$-chlorosuccinimide. The following deprotection reaction gave 2-AAMP in 18% yield. 2-AAMP was rapidly taken up into SKOV3 cells expressing L-type amino acid transporter 1 (LAT1) which is highly and specifically expressed in tumor cells. The uptake of 2-AAMP was significantly inhibited by not only the treatment with L-amino acids which are the substrates of LAT1, but also 2-amino-bicyclo[2,2,1]heptane-2-carboxylic acid, an inhibitor of LAT, indicating that 2-AAMP could be taken up through LAT1. Colony formation of SKOV3 was decreased to approx. 46% of control by the treatment with 2-AAMP for 22 h at 25 kBq/ml (initial concentration of radioactivity). These results suggest that 2-AAMP might be selectively accumulated in tumor and suppress growth of cancer. At present, stability, biodistribution and anti-tumor activity of 2-AAMP are under investigation.

口頭

新規PETイメージング用$$^{76}$$Br標識アミノ酸2-$$^{76}$$Br-bromo-$$alpha$$-methyl-L-phenylalanineの開発

大島 康宏; 花岡 宏史*; 鈴木 結利花*; 山口 藍子*; 渡辺 茂樹; 上原 知也*; 永森 收志*; 金井 好克*; 石岡 典子; 対馬 義人*; et al.

no journal, , 

本研究では、より生体内安定性の高い$$^{76}$$Br標識アミノ酸として、新たに2-$$^{76}$$Br-bromo-$$alpha$$-methyl-L-phenylalanine (2-$$^{76}$$Br-BAMP)を合成し、新規PETイメージング薬としての有用性について検討した。放射性Br($$^{76}$$Br及び$$^{77}$$Br)はセレン化銅ターゲットに対してプロトンビーム(20MeV)を照射することで製造した。$$^{76}$$Brは半減期16.2時間の陽電子放出核種であることからPETイメージングに使用し、$$^{77}$$Brは半減期57.1時間の$$gamma$$線放出核種であることから基礎検討に使用した。酸化剤存在下において、放射性Brと標識前駆体(2-trimethylstannyl-N-trifluoroacetyl-$$alpha$$-methyl-L-phenylalanine methyl ester)を反応させ、2-$$^{76}$$Br-BAMP及び2-$$^{77}$$Br-BAMPを合成した。HPLC分析の結果、標識率52.6$$pm$$11.9%、放射化学的純度95%以上で2-$$^{77}$$Br-BAMPの合成が可能であった。血清及びマウス体内における2-$$^{77}$$Br-BAMPの分解はほとんど認められず、非常に高い安定性を示した。体内分布では、2-$$^{77}$$Br-BAMPは癌へ高度に集積する一方、血中からの消失は早く、投与放射能の90%以上が6時間以内に尿中に排泄され、正常臓器へ非常に低い集積を示した。さらに2-$$^{76}$$Br-BAMPを用いてPET撮像を行った結果、癌を明瞭にイメージングすることができた。これらの結果より、2-$$^{76}$$Br-BAMPの新規PETイメージング薬としての有用性が示唆された。

口頭

$$^{211}$$At標識$$alpha$$-methyl-L-phenylalanineの合成とその基礎的評価

鈴木 博元*; 大島 康宏; 花岡 宏史*; 渡辺 茂樹; 渡辺 智; 佐々木 一郎; 坂下 哲哉; 荒野 泰*; 石岡 典子

no journal, , 

$$^{211}$$Atは$$alpha$$線を放出する放射性ハロゲンであり、内用放射線治療への応用が期待されている。$$^{211}$$Atは他のハロゲンと化学的性質が類似するため、従来の放射性ハロゲン標識薬剤の設計を応用できる可能性がある。[$$^{76}$$Br]2-Bromo-$$alpha$$-methyl-L-phenylalanine (2-BAMP)はLAT1選択的な高い腫瘍取り込みと優れた体内動態を示す。そこで、2-BAMPの薬剤設計に基づき、$$^{211}$$Atを導入した[$$^{211}$$At]2-astato-$$alpha$$-methyl-L-phenylalanine (2-AAMP)を合成し、化合物としての特徴を2-BAMPと比較検討した。$$^{211}$$Atは$$^{209}$$Bi($$alpha$$,2n)$$^{211}$$At反応により製造し、乾式蒸留法により精製した。NCS存在下において、$$^{211}$$Atをトリメチルスズ標識前駆体と反応させ、$$^{211}$$At標識体を取得し、NaOHを用いた脱保護の後、中和、HPLC精製により2-AAMPを得た。得られた2-AAMPについて、血漿中安定性および正常マウスにおける体内分布を検討した。2-AAMPは放射化学的収率$$>$$90%で合成でき、血漿中での培養6時間後においても80%以上が未変化体として存在した。体内分布実験では、投与1時間後の胃への集積が1.16%IDであった。同様の集積は2-BAMPでは観察されておらず、2-AAMPの生体内安定性は2-BAMPに劣ることが示唆された。一方、2-AAMPは2-BAMP同様、速やかな体内クリアランスを示し、優れた体内動態を示すことが明らかとなった。今後、担癌モデルマウスにおける腫瘍集積性を検討する予定である。

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