Effects of cardiomyopathy-causing mutations in the coiled-coil regions in troponin core domain on the ATPase activity and physiological functions of myofibrils

松本 富美子; 前田 佳代*; Piroddi, N.*; Belus, A.*; Poggesi, C.*; 前田 雄一郎*; 藤原 悟

no journal, , 

肥大型心筋症(HCM)は、心筋のトロポニン(Tn; TnT, TnI, TnCの三量体で構成)の変異が原因となる遺伝性の疾患である。HCMは張力-カルシウム感受性の異常として定義されるが、その発症の分子機構は未だ解明されていない。心筋症を発症させる変異はTn分子中に散在するが、われわれはTnの機能と深くかかわると考えられるコイルドコイル部位にある2つの変異(TnT(E244D)とTnT(K247R))に注目した。本研究では、これらの変異が心筋の機能異常を引き起こす原因を探るために、アミノ酸側鎖の体積や電荷の異なる種々の変異を導入した筋原繊維のATPase活性変化と張力測定を行った。その結果、変異を導入した筋原繊維のATPase活性と張力変化がパラレルであることを明らかにし、またこれまで不明であったTnT(K247R)心筋症がカルシウム感受性を変えることなく最大張力を増大させる疾患であることを発見した。さらに、Tnのアミノ酸変異によるHCM疾患の原因は、コイルドコイルの外側部位で形成されている水素結合ネットワークの異常に起因することを生化学実験と計算シミュレーションから明らかにした。