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論文

A New method for evaluating the specificity of indirect readout in protein-DNA recognition

山崎 智*; 寺田 透*; 河野 秀俊; 清水 謙多郎*; 皿井 明倫*

Nucleic Acids Research, 40(17), p.e129_1 - e129_7, 2012/09

 被引用回数:18 パーセンタイル:47.1(Biochemistry & Molecular Biology)

Proteins recognize a specific DNA sequence not only through direct contact (direct readout) with base pairs but also through sequence-dependent conformation and/or flexibility of DNA (indirect readout). However, it is difficult to assess the contribution of indirect readout to the sequence specificity. What is needed is a straightforward method for quantifying its contributions to specificity. Using Bayesian statistics, we derived the probability of a particular sequence for a given DNA structure from the trajectories of molecular dynamics (MD) simulations of DNAs containing all possible tetramer sequences. Then, we quantified the specificity of indirect readout based on the information entropy associated with the probability. We tested this method with known structures of protein-DNA complexes. This method enabled us to correctly predict those regions where experiments suggested the involvement of indirect readout. The results also indicated new regions where the indirect readout mechanism makes major contributions to the recognition. The present method can be used to estimate the contribution of indirect readout without approximations to the distributions in the conformational ensembles of DNA, and would serve as a powerful tool to study the mechanism of protein-DNA recognition.

論文

Diverse substrate recognition and hydrolysis mechanisms of human NUDT5

有森 貴夫; 玉置 春彦*; 中村 照也*; 紙谷 浩之*; 池水 信二*; 高木 康光*; 石橋 徹*; 原島 秀吉*; 関口 睦夫*; 山縣 ゆり子*

Nucleic Acids Research, 39(20), p.8972 - 8983, 2011/11

 被引用回数:20 パーセンタイル:49.32(Biochemistry & Molecular Biology)

Human NUDT5 (hNUDT5) hydrolyzes various modified nucleoside diphosphates including 8-oxo-dGDP, 8-oxo-dADP and ADP-ribose (ADPR). However, the structural basis of the broad substrate specificity remains unknown. Here, we report the crystal structures of hNUDT5 complexed with 8-oxo-dGDP and 8-oxo-dADP. These structures reveal an unusually different substrate-binding mode. In particular, the positions of two phosphates ($$alpha$$ and $$beta$$ phosphates) of substrate in the 8-oxo-dGDP and 8-oxo-dADP complexes are completely inverted compared with those in the previously reported hNUDT5-ADPR complex structure. This result suggests that the nucleophilic substitution sites of the substrates involved in hydrolysis reactions differ despite the similarities in the chemical structures of the substrates and products. To clarify this hypothesis, we employed the isotope-labeling method and revealed that 8-oxo-dGDP is attacked by nucleophilic water at P$$beta$$, whereas ADPR is attacked at P$$alpha$$.

論文

A Generalized conformational energy function of DNA derived from molecular dynamics simulations

山崎 智*; 寺田 透*; 清水 謙多郎*; 河野 秀俊; 皿井 明倫*

Nucleic Acids Research, 37(20), p.e135_1 - e135_9, 2009/09

 被引用回数:6 パーセンタイル:13.9(Biochemistry & Molecular Biology)

Proteins recognize DNA sequences by two different mechanisms. The first is direct readout, in which recognition is mediated by direct interactions between the protein and the DNA bases. The second is indirect readout, which is caused by the dependence of conformation and the deformability of the DNA structure on the sequence. Various energy functions have been proposed to evaluate the contribution of indirect readout to the free-energy changes in complex formations. We developed a new generalized energy function to estimate the dependence of the deformability of DNA on the sequence. This function was derived from molecular dynamics (MD) simulations previously conducted on B-DNA dodecamers, each of which had one possible tetramer sequence embedded at its center. By taking the logarithm of the probability distribution function (PDF) for the base-step parameters of the central base-pair step of the tetramer, its ability to distinguish the native sequence from random ones was superior to that with the previous method that approximated the energy function in harmonic form. From a comparison of the energy profiles calculated with these two methods, we found that the harmonic approximation caused significant errors in the conformational energies of the tetramers that adopted multiple stable conformations.

論文

Processing of thymine glycol in a clustered DNA damage site; Mutagenic or cytotoxic

Bellon, S.*; 鹿園 直哉; Cunniffe, S. M. T.*; Lomax, M.*; O'Neill, P.*

Nucleic Acids Research, 37(13), p.4430 - 4440, 2009/07

 被引用回数:44 パーセンタイル:70.79(Biochemistry & Molecular Biology)

The potential for genetic change arising from the effects of clustered damage sites is high. We have investigated whether clusters containing thymine glycol (Tg) are highly mutagenic or lead to potentially cytotoxic lesions, when closely opposed to either 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8-oxoG) or an AP site. We have shown that double strand breaks (DSBs) arise when Tg is opposite to an AP site, either through attempted repair or at replication. In contrast, 8-oxoG opposite to Tg in a cluster protects against DSB formation but does enhance the mutation frequency at the site of 8-oxoG relative to that at a single 8-oxoG.

論文

The Regulation of the nascent polypeptide in the ribosomal exit tunnel

石田 恒; 河野 秀俊

Research Advances in Nucleic Acids Research, p.19 - 34, 2009/03

Ribosome is the macromolecular machine composed of RNA and protein used in the expression of the genetic code for the synthesis of polypeptides. The polypeptide is generated at the peptidyl transferase center and then passes through a tunnel in ribosome. It is known that some nascent polypeptides specifically interact with the tunnel in ribosome and regulate the function of ribosome. The tunnel is also thought to play an active role in the passage of the nascent polypeptides through the tunnel. In this review, we summarise both experimental and theoretical research on the regulation of the nascent polypeptide in the ribosomal tunnel and the role of the tunnel in the passage of the polypeptide.

論文

coliSNP database server mapping nsSNPs on protein structures

河野 秀俊; 湯浅 智*; 西上 慎哉*; 由良 敬

Nucleic Acids Research, 36(Database), p.D409 - D413, 2008/01

 被引用回数:17 パーセンタイル:35.05(Biochemistry & Molecular Biology)

DNAの一塩基置換多型(SNP)は、薬剤耐性に対する個体差の要因などとして注目されている。しかし、それが与える影響を分子レベルで解き明かす研究は進んでいない。われわれは、SNPのうち、タンパク質のアミノ酸配列を変えるnsSNPが、タンパク質の立体構造上、どこの部分に影響を与えるのかグラフィカルに表示したデータベースを開発した。可能な限り自動化されているので、今後ますます増えていくデータに対しても、週に一度のペースでデータベースを更新できる。また、幾つかのタンパク質について、アミノ酸置換とタンパク質の機能影響の関係を調べ、70%以上タンパク質内部に埋もれているアミノ酸残基の置換はタンパク質の機能に影響を与える確率が非常に高いことを示した。

論文

The H-Invitational Database (H-InvDB); A Comprehensive annotation resource for human genes and transcripts

山崎 千里*; 村上 勝彦*; 藤井 康之*; 佐藤 慶治*; 原田 えりみ*; 武田 淳一*; 谷家 貴之*; 坂手 龍一*; 喜久川 真吾*; 嶋田 誠*; et al.

Nucleic Acids Research, 36(Database), p.D793 - D799, 2008/01

 被引用回数:51 パーセンタイル:73.57(Biochemistry & Molecular Biology)

ヒトゲノム解析のために、転写産物データベースを構築した。34057個のタンパク質コード領域と、642個のタンパク質をコードしていないRNAを見いだすことができた。

論文

Sequence-dependent DNA deformability studied using molecular dynamics simulations

藤井 聡*; 河野 秀俊; 竹中 繁織*; 郷 信広; 皿井 明倫*

Nucleic Acids Research, 35(18), p.6063 - 6074, 2007/09

 被引用回数:92 パーセンタイル:86.18(Biochemistry & Molecular Biology)

タンパク質がDNAを認識するには、DNAとの水素結合や静電相互作用による直接的な認識とDNAの構造特性に由来した間接的な認識がある。われわれは、後者の間接的な認識を定量化するために、DNAの構造特性を分子動力学計算によって調べた。結果、これまで2塩基対で特徴づけられていた構造は、その特性を記述するのに不十分であること、塩基対の配列依存性が2つ先の塩基対までかなり影響することなどを示した。さらに、間接認識ポテンシャルを作成し、それが細胞内で見られるDNAのヌクレオソーム構造形領域を予測できることを示した。

論文

Amino acid residue doublet propensity in the protein-RNA interface and its application to RNA interface prediction

Kim, O. T. P.*; 由良 敬; 郷 信広

Nucleic Acids Research, 34(22), p.6450 - 6460, 2006/12

 被引用回数:89 パーセンタイル:84.75(Biochemistry & Molecular Biology)

タンパク質とRNAとの相互作用は、RNAの転写,加工,修復などの場面でみられる。RNAはタンパク質のどのような部分と相互作用するのかよく研究されていない。そこで、86個の原子分解能タンパク質-RNA相互作用構造データを用いて、相互作用部位の傾向を調べた。特にわれわれは新しい統計解析法としてタンパク質表面にあるアミノ酸残基のペアがどのようにRNAと相互作用するのかを解析した。これで得られた統計量を利用して、タンパク質の表面のどの部分にRNAが相互作用するかを推定することもかなり高い精度でできるようになった。

論文

The Roles of specific glycosylases in determining the mutagenic consequences of clustered DNA base damage

鹿園 直哉; Pearson, C.*; O'Neill, P.*; Thacker, J.*

Nucleic Acids Research, 34(13), p.3722 - 3730, 2006/08

 被引用回数:55 パーセンタイル:72.03(Biochemistry & Molecular Biology)

電離放射線の持つ高い生物効果はクラスター化したDNA損傷に原因があると予想されているが、その突然変異誘発効果についてはほとんど研究が進んでいない。われわれは変異原性をもたない塩基損傷である5,6-ジヒドロチミン(DHT)を相補鎖上に配置させ、変異原性である8-オキソグアニン(8oxoG)の変異誘発効果に影響を与えるかを調べた。その結果、大腸菌の野生株及びグリコシラーゼ欠損突然変異株において、DHTと8-oxoGのクラスターは単独の8-oxoGよりも変異風発頻度が高いことが明らかとなった。このクラスターの修復の初期過程において、エンドヌクレアーゼIIIはDHTを除去し8-oxoGの相補鎖上に脱塩基部位(AP)もしくは鎖切断(SSB)を生じさせる役割があると考えられる。このAPもしくはSSBを持つ中間体は、多くのクラスター化した塩基損傷に共通すると思われる。また、クラスター化した損傷による突然変異誘発の抑制に最も重要なグリコシラーゼは、複製後に働くMutYであった。大腸菌内では変異を持つプラスミドともたないプラスミドがさまざまな量比で混在したことから、損傷を持つ2つの鎖は異なる速度で複製されることが示唆された。

論文

Structure-based calculation of direct and indirect readout energies and specificities for protein-DNA recognition

Ahmad, S.*; 河野 秀俊; Ara$'u$zo-Bravo, M. J.*; 皿井 明倫*

Nucleic Acids Research, 34(Web Server issu), p.W124 - W127, 2006/07

転写因子などのDNA結合蛋白質はDNA配列に特異的に結合する。DNA結合蛋白質のDNA配列の認識は、おもに静電相互作用,水素結合,ファンデルワールス相互作用などの塩基とアミノ酸残基の直接的な相互作用によって行われていると考えられてきた。しかし、多くの蛋白質-DNA複合体構造が明らかになるにつれ、直接的な相互作用の数が少ないこと,直接に蛋白質と相互作用をしていない塩基配列を変えても結合強度が変わることなどが明らかになり、直接的でない認識、つまり、間接認識の重要性も認知されるようになってきた。間接認識とは、配列に依存したDNAの特異構造や曲がりやすさなどの構造情報や物性情報を通してDNA配列を蛋白質が間接的に認識することをさす。したがって、蛋白質とDNAの認識機構を解明するには、この両者の寄与を明らかにする必要がある。しかしながら、直接認識と間接認識の寄与を定量化することが難しいため、その寄与バランスはよくわかっていない。われわれは、両者の寄与を定量化する方法を開発し、研究者がさまざまな蛋白質-DNA複合体についてその寄与バランスを知ることができるように、寄与バランスを計算できるツールをインターネット上に公開した。

論文

Large-scale identification and characterization of alternative splicing variants of human gene transcripts using 56 419 completely sequenced and manually annotated full-length cDNAs

武田 淳一*; 鈴木 豊*; 中尾 光輝*; Barrero, R. A.*; 小柳 香奈子*; Jin, L.*; 本野 千恵*; 秦 裕子*; 磯貝 隆夫*; 永井 啓一*; et al.

Nucleic Acids Research, 34(14), p.3917 - 3928, 2006/00

 被引用回数:33 パーセンタイル:54.31(Biochemistry & Molecular Biology)

56 419本のヒト完全長cDNAにもとづく選択的スプライシング解析の結果をここに報告する。6877遺伝子から少なくとも、18 297個の選択的スプライシングの産物があらわれることがわかった。このうちタンパク質のアミノ酸配列まで影響が及ぶ場合は6005個存在する。6005個のうち3015個の場合はタンパク質アミノ酸配列モチーフに変化が見られ、2982個の場合は細胞内局在部位決定モチーフに、1348個の場合は膜貫通部位決定モチーフに影響が及ぶ。今まで知られていない選択的スプライシングのパターンとして、2つの遺伝子が1つになってしまう例などがあった。これらのデータは選択的スプライシング解析の基礎となっていくであろう。

論文

Complicated water orientations in the minor groove of the B-DNA decamer d(CCATTAATGG)$$_{2}$$ observed by neutron diffraction measurements

新井 栄揮; 茶竹 俊行*; 大原 高志; 栗原 和男; 田中 伊知朗*; 鈴木 喜大*; 藤本 瑞*; 水野 洋*; 新村 信雄

Nucleic Acids Research, 33(9), p.3017 - 3024, 2005/05

 被引用回数:92 パーセンタイル:83.96(Biochemistry & Molecular Biology)

本研究ではB型DNA十量体d(CCATTAATGG)$$_{2}$$について、X線及び中性子結晶構造解析を行い、多くの水和水について水素原子位置を含めて決定することに成功した。DNA二重らせん周辺の水和パターンは、核酸の構造と機能に重要な役割を果たすと考えられている。特に、AT塩基対が連なる領域のMinor groove(副溝)内には、六角形状の水和パターンが存在することが知られていた。しかし、それはX線結晶回折によって明らかにされた水分子の酸素原子位置から予想されたものであった。今回、水和水の水素原子位置が決定できたことにより、水分子の配向を含めた詳細な水和水ネットワークの様子が明らかになった。これにより、水和パターンは単純な六角形だけでは表せず、これまでの予想よりも数多くの水素結合がDNA鎖-水分子間に存在することが明らかになった。

論文

Enlarged FAMSBAS; Protein 3D structure models of genome sequences for 41 species

山口 晶大*; 岩舘 満雄*; 鈴木 栄一郎*; 由良 敬; 川北 重恒*; 梅山 秀明*; 郷 通子*

Nucleic Acids Research, 31(1), p.463 - 468, 2003/01

 被引用回数:15 パーセンタイル:26.14(Biochemistry & Molecular Biology)

拡大FAMSBASEは全ゲノムが判明している41生物種がもつすべてのタンパク質のホモロジーモデリング結果を格納したリレーショナルデータベースである。モデルはFAMSによって構築した。拡大FAMSBASEには各種の検索方法が備わっている; タンパク質名,キーワード,タンパク質と相互作用する低分子名,アミノ酸配列の一致度など。これらのモデルはタンパク質と他の分子との相互作用を研究するよい出発点となる。ドラッグデザインのもととしても利用可能である。現在本データベースには18万以上のタンパク質立体構造が格納されている。本データベースはhttp://famsbase.bio.nagoya-u.ac.jp/famsbase/から利用可能である。

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