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論文

Increased antitumor effect of chemotherapy, using radiosensitive microcapsules containing anti-RLIP076

原田 聡*; 江原 茂*; 石井 慶造*; 佐藤 隆博; 山崎 浩道*; 松山 成男*; 神谷 富裕

JAEA-Review 2011-043, JAEA Takasaki Annual Report 2010, P. 89, 2012/01

RLIP 76 is a peptide (76 kDa) that is activated by radiation, which mediates ATP-dependent primary active efflux of organic anionic compounds (reactive oxygen species, ROS), and cationic chemotherapeutic drugs (doxorubicin, adriacin, carboplatin). Thus, the inhibition of RLIP76 by anti-RLIP 76 antibody might inhibit the efflux of ROS and chemotherapeutic reagents, and increase intratumoral concentration of chemotherapeutic reagents, which might result in increased antitumor effect. In this study, we encapsulated carboplatin (platinum based anticancer drug) and anti-RLIP 76 IgG, and their antitumor effect was tested in combination with radiation. In micro-PIXE camera imaging, unirradiated microcapsules had smooth surface and distinct liquid core. After radiation, the contour of microcapsules were made irregular and releasing of carboplatin could be observed. Then anti-RLIP-76 IgG inhibited the efflux of carboplatin from tumors.

口頭

放射線感受性マイクロカプセルを用いた薬剤標的療法における薬剤作用長期化の試み

原田 聡*; 江原 茂*; 石井 慶造*; 山崎 浩道*; 松山 成男*; 佐藤 隆博; 神谷 富裕; 世良 耕一郎*; 斉藤 義弘*

no journal, , 

放射線照射に反応して内容を放出するマイクロカプセルを開発し、抗がん剤Carboplatinと抗がん剤排泄を抑制するRLIP76をマイクロカプセルに加えて、マウスに移植したMM48腫瘍に皮下注射を行った。20Gyの放射線照射により、76%のマイクロカプセルがCarboplatinとRLIP76を放出し、抗腫瘍効果が持続することが、大気マイクロPIXEによって確認された。

口頭

マイクロカプセルの微細化とマウスにおける体内動態

原田 聡*; 江原 茂*; 石井 慶造*; 山崎 浩道*; 松山 成男*; 佐藤 隆博; 江夏 昌志; 神谷 富裕

no journal, , 

肺,脳,脾臓,腎臓などの臓器に引っかかり塞栓症ならないように、放射線照射によって抗癌剤を放出するマイクロカプセルを微細化させた。このカプセル百万個/0.1mLをマウス(C$$_{3}$$He/J, 6週齢,オス)の尾静脈より静脈注射した。注射1時間後、肺,肝臓,腎臓,脾臓を剖出し、micro-PIXE分析(25$$times$$25$$mu$$m)の8視野中のトラップされたカプセル数をカウントした。カプセル径は、874$$pm$$12nmであり、有意にカプセルの微細がなされた。肺,肝臓,腎臓,脾臓にトラップされたカプセル数は有意に減少した。今後、静脈注射用のカプセル開発に発展させる。

口頭

Micro PIXE cameraによる放射線感受性マイクロカプセル集積度とCT吸収値との関連性

原田 聡*; 江原 茂*; 石井 慶造*; 佐藤 隆博; 江夏 昌志; 神谷 富裕

no journal, , 

放射線照射により抗癌剤を放出するマイクロカプセルを開発し、それを用いた薬剤標的療法を研究してきた。これは、腫瘍周囲皮下組織へ注入後放射線照射を照射すると抗癌剤が放出され、放射線との相乗効果により抗腫瘍効果が増強するが、薬剤限局化作用により抗癌剤の副作用が軽減するというものである。本手技を臨床応用するにあたり、腫瘍周囲への集積度を非侵襲的に測定する必要がある。今回、カプセル集積度を臨床で広く使用されているCT装置を用いて測定可能か検討するため、CT装置の測定結果とマイクロPIXEカメラによるカプセル集積度の測定結果を比較した。その結果、CT画像上でカプセルは腫瘍周囲に優位な高吸収として描出され、マイクロPIXEカメラで測定したマイクロカプセル数と強い相関を示し、腫瘍周囲のCT値からカプセル数の推定が可能であることが示唆された。

口頭

VEGFR-1抗体で標識したマイクロカプセルとCTを用いた、悪性腫瘍検出と放射線薬剤標的療法

原田 聡*; 石井 慶造*; 佐藤 隆博; 江夏 昌志; 神谷 富裕; 世良 耕一郎*

no journal, , 

本研究では、悪性腫瘍と初期転移巣の検出及び治療を目的とし、これらの血管内皮に発現する抗体に集積し、CTで検出可能でかつ薬剤放出能を有するマイクロカプセルの開発を行っている。今回、X線照射により薬剤を放出するマイクロカプセルの集積と放出能を確認するため、マウスの左下腿に高転移性の腫瘍を移植し肺転移を起こさせ、白金を含む薬剤を内包したマイクロカプセル1 $$times$$10$$^{10}$$個を尾静脈に注射した。CTによって集積を確認したところ、静脈に注射したカプセルの最大54%が肺の腫瘍に集積していることがわかった。さらに、140keV-X線を10Gy以上照射した後に凍結乾燥した肺組織切片をマイクロPIXE(Particle Induced X-ray Emission)で測定したところ、マイクロカプセルから白金を含む薬剤が放出される様子を画像化することに成功した。

口頭

DNA修復阻害剤AZD-2281と抗癌剤Carboplatinを含む放射線感受性マイクロカプセルを用いた標的薬剤併用療法

原田 聡*; 江原 茂*; 石井 慶造*; 江夏 昌志; 山田 尚人; 喜多村 茜; 佐藤 隆博; 横山 彰人; 大久保 猛; 石井 保行

no journal, , 

本研究では、放射線による腫瘍治療の効果を増強するために、放射線照射に反応してDNA切断修復阻害剤AZD-2281を放出する直径1$$mu$$m以下の放射線感受性マイクロカプセルを開発してきた。前回、マウス左下腿に移植した乳癌細胞の周囲にこのマイクロカプセルを皮下注射後、100kVの軟X線を10$$sim$$20Gy照射し、抗腫瘍効果を検証したが、腫瘍の増殖を抑制するのみで縮小には至らなかった。そこで今回、AZD-2281と抗癌剤Carboplatinの混合薬剤をマイクロカプセルに封入し、抗腫瘍効果の増強を試みた。マイクロカプセルからの混合薬剤の放出は、Carboplatin中に含まれる白金をTIARAのマイクロPIXE(particle induced X-ray emission)分析システムで測定して確認した。抗腫瘍効果はマウスに移植した腫瘍径を毎日計測することによって評価した。その結果、X線照射によって混合薬剤が25$$mu$$m以上の範囲に放出されることがわかり、約二週間後から腫瘍径の縮小が確認された。

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