Impact of the 8-oxoguanine on B-DNA molecule; Molecular dynamics study

B-DNA分子における8-オキソグアニンの効果; 分子動力学による研究

Pinak, M.

Pinak, M.

突然変異に関与する酸化DNA損傷8-オキソグアニン(8-oxoG)の局部的な構造とエネルギーへの影響を、分子動力学(MD)シミュレーションによって調べた。8-oxoGを15塩基対のB-DNAの中央に位置するグアニンと置換した系で、計算コードAMBER5.0を用いて2nsのMDシミュレーションを行った。損傷部分では、水素結合の崩壊が生じB-DNA構造が部分的にゆがむことが観測された。8-oxoGの向かいの(対をなす)シトシンに隣接するアデニンは、DNA二重らせんからはじき出されることがわかった。この構造の変化が、修復酵素が損傷DNAと結合する上で好都合であると推測される。また、DNA構造の不安定性は、8-oxoGを含むヌクレオチドと隣のヌクレオチドとの間の強い静電的な斥力により生じることことが示された。

The local structural and energetic impact of a mutagenic oxidative lesion 7,8-dihydro-8-oxoguanine (8-oxoG) on a DNA molecule was studied by the method of a molecular dynamics (MD) simulation. The molecule of 8-oxoG was inserted into central part of B-DNA 15-mer d(GCGTCCA'8-oxoG'GTCTACC) replacing the native guanine. The 2-nanosecond MD simulations were performed with the AMBER 5.0 program code at the constant temperature of 310 K (36.5ºC, temperature of human body) for the 8-oxoG lesioned and native DNA molecules. The broken hydrogen bonds resulting in locally collapsed B-DNA structure were observed at the lesion site. The adenine 21 on the complementary strand (separated from 8-oxoG by 1 base pair) is flipped-out of the DNA double helix. Its extrahelical position forms a hole that may favor docking of repair enzyme into DNA during repair process. A strong electrostatic repulsion between nucleotide with the 8-oxoG and neighboring nucleotides contributes to the observed instability of DNA at the lesion.