Starting point to molecular design; Efficient automated 3D model builder Key3D

分子設計の出発点; 高効率自動3次元モデル構築プログラムKey3D

水谷 実穂*; 中村 建介; 市瀬 多鶴子*; 板井 昭子*

Mizutani, Miho*; Nakamura, Kensuke; Ichinose, Tazuko*; Itai, Akiko*

中期計画で推進中のDNA修復システムの解明が進みこれに関与するタンパク質の構造が明らかになった段階で、DNA修復関連タンパク質に作用するような低分子化合物の設計が重要なステップとなると考えられる。こうした創薬デザインにおいて、平面分子式から3次元構造を構築するプロセスは重要である。われわれはディスタンスジオメトリ法とMMFF力場による構造最適化を併せた新しい3次元構造構築プログラムKey3Dを開発した。598の結晶構造によりKey3Dプログラムの高い性能が示された。フレキシブルフィッティングによるテストではKey3Dにより生成した構造の88%が結晶構造に対して十分な精度(RMSD0.6)を示した。これらの結果はKey3Dの分子設計における高い実用性を示している。

Upon completion of ongoing project about DNA repairing system, it would be desired to design chemical compound which accelerate or interfere the function of the DNA repairing system. Obtaining three-dimensional (3D) structures from structural formulae is a crucial process in such a molecular design. We have developed a new 3D model builder, Key3D, in which the simplified distance geometry technique and structure optimization based on the MMFF force field are combined. In an evaluation study using 598 crystal structures, the high performance and accuracy of Key3D were demonstrated. In the "flexible-fitting" test, which is focused on practical usefulness in the molecular design process, 88% of the Key3D structures acceptably reproduced the reference crystal structures (root-mean-square deviation 0.6) upon rotation of acyclic bonds. These results indicate that Key3D will be very effective in providing starting points for practical molecular design.