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Use of substituted oxamide structure in designing pseudo-symmetric HIV protease inhibitors to employ multiple bridging water molecules

架橋水を形成する疑似対称なHIVプロテアーゼ阻害剤へのオキサミド構造の導入

日高 興士*; 戸田 侑紀*; 安達 基泰; 黒木 良太; 木曽 良明*

Hidaka, Koshi*; Toda, Yuki*; Adachi, Motoyasu; Kuroki, Ryota; Kiso, Yoshiaki*

分子力学的ダイナミクスシミュレーションにより、薬剤耐性変異型HIVプロテアーゼと阻害剤との間の結合に、新たな架橋水の存在が示唆されている。そこで、架橋水の数を増やすことを目的に、HMCを基本とした疑似対称なペプチド様阻害剤の両端にスルフォニルとオキサミドを導入した。結果として、オキサミド導入において、ロピナビル耐性変異体に対する阻害活性の減少が抑えられていた。このことは、架橋水導入が、耐性変異体変異体の阻害剤開発に有効であることを示す。

Molecular dynamic simulations of the inhibitor suggested existence of additional stable bridging water molecules to support the binding with mutated proteases. To increase the numbers of bridging water molecules, we replaced amide with sulfonyl and oxamide structures at both terminals of pseudo-symmetric peptides based on HMC. In summary, oxamide modifications resulted in a moderate activity loss against lopinavir-resistant mutations compared to inhibitors without oxamide. This method to accompany multiple bridging water molecules could be applicable to design protease inhibitors to defeat the drug resistance from amino acid mutations.

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