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今坂 一道*; 吉田 勝; 福崎 裕延*; 浅野 雅春; 熊倉 稔*; 真下 透*; 山中 英寿*; 永井 恒司*
Int. J. Pharm., 81, p.31 - 38, 1992/00
被引用回数：9 パーセンタイル：41.18(Pharmacology & Pharmacy)直接脱水縮合により、主鎖もしくは側鎮にフェニル基を持つ生体内分解性ポリマーを合成した。このポリマーを、圧融着法を用いて、細いシリンダー状に加工したのち、動物実験にて、ドラッグデリバリーシステム用担体としての性能評価をおこなった。使用した薬物は、前立腺癌の治療薬の1つであるエストラマスチンであり、得られた製剤からのIn vivo薬物放出と薬理効果は10週の期間にわたって認められた。
今坂 一道*; 永井 恒司*; 吉田 勝; 福崎 裕延*; 浅野 雅春; 熊倉 稔*
Makromol. Chem., 193, p.715 - 722, 1992/00
pH、イオン強度及び温度のような外部環境からの刺激に応答してin vitro分解する三元系ポリマーを合成した。このポリマーはL乳酸(LA)、DLマンデル酸(MA)及びP-ハイドロキシフェニルプロピオン酸(HPPA)からなる。重合は無触媒直接脱水縮合反応によっておこなった。三成分比(仕込組成)がLA/MA/HPPA=80/10/10のポリマーは特に興味ある分解挙動を示した。すなわち37
C・pH7.2リン酸緩衝液中において、膨潤を伴いながら5時間の誘導期間を経た後、48時間後に完全に消失するS字型分解パターンを示した。また、pH及び温度の上昇は分解速度を加速し、イオン強度の増加は分解を抑制した。
今坂 一道*; 永井 恒司*; 吉田 勝; 福崎 裕延*; 浅野 雅春; 熊倉 稔
Radiation Physics and Chemistry, 39(2), p.235 - 236, 1992/00
-カプロラクトン(CL)と
-バレロラクトン(VL)を無触媒系で脱水重縮合させることにより得られる低分子量コポリエステルは、エステル結合を切断する酵素(例、エステラーゼ)の作用によって容易に分解する。このコポリエステルに放射線照射をおこない酵素による分解作用の影響を検討した。コポリ(CL/VL、53/47mol-%)は低い結晶性・低いTgのためペースト状からなる。このコポリエステルは照射によってゴム状ポリマーになる。この場合、酵素分解は照射によって抑制される傾向を示した。これは、ポリマー鎖の間(特にメチレンブロッグ)でゆるやかな架橋がおこるためと考えられる。
福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
Biomaterials, 12, p.433 - 437, 1991/05
被引用回数：34 パーセンタイル：86(Engineering, Biomedical)16900~41300の重量平均分子量(Mw)をもつ無定形ポリ(L-ラクチド-Co-グリコライド、70:30mol%)を触媒の存在下開環重合によって調製した。この場合、分子量は分子量調節剤(ラウリルアルコール)を用いてコントロールした。このポリマーのin vivo分解パターンはS-型を示す。前立腺治療薬をMw=24000のポリマー中に包括し、in vivo分解とin vivo放出の関係を調べた。その結果、ポリマーからin vivoにおいて放出した薬物の累積放出量はポリマーの分解パターンとよく対応することが分かった。
-caprolactone/-valerolactone) and estracyt or estramustine今坂 一道*; 吉田 勝; 福崎 裕延*; 浅野 雅春; 熊倉 稔*; 真下 透*; 山中 英寿*; 永井 恒司*
Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 39(8), p.2096 - 2099, 1991/00
-カプロラクトンと-バレロラクトンを用いて、数平均分子量4500を持つ生体内分解性ペースト状ポリマーを合成し、インプラント型薬物放出製剤への応用のためのIn vivo特性と、癌の化学療法へのアプローチを検討した。細いシリンダー状(3mm径)製剤は、圧融着法によって作成した。制癌薬としてエストラサイト(水溶性)、エストラマスチン(脂溶性)を選択し、得られた製剤からの薬物放出性、製剤の分解性、さらに薬理効果の持続を雄性ラットを用いて調べた。その結果、水溶性薬物エストラサイトは、分解と薬物放出の加速、逆に脂溶性薬物エストラマスチンは分解と放出の抑制が認められた。この場合エストラマスチンの放出速度は、ポリマーの分解が律速になる。前立腺の重量変化におよぼす薬理効果の持続は、薬物放出とよく対応した。
浅野 雅春; 福崎 裕延*; 吉田 勝; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*; 河原田 うめ子*; 鈴木 慶二*
Int. J. Pharm., 67, p.67 - 77, 1991/00
被引用回数：31 パーセンタイル：78.12(Pharmacology & Pharmacy)放物線型のin vivo分解パターン(5週で100%分解)をもつ低分子量DL-乳酸ポリマー(Mn=1400)とS字型の分解パターン(10週の誘導期間)をもつ高分子量DL-ラクチド(Mn=11500)を溶融混合した。黄体形成ホルモン・放出ホルモン拮抗体(LH-RH agonist)をブレンドポリマーに包括し、ポリマーのin vivo分解における誘導期間と包括系からのLH-RH agonistの放出パターンの関係をラット背中皮下埋入実験によって調べた。薬物の初期多量放出(バースト現象)は、高分子量ポリマーをブレンドすることによって抑制され、結果的に最も長期間にわたっての一定持続放出が75%高分子量ポリマーも含むブレンドポリマー系で認められた。
-caprolactone-co--valerolactone) and estramustine今坂 一道*; 吉田 勝; 福崎 裕延*; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 真下 透*; 山中 英寿*; 永井 恒司*
Int. J. Pharm., 68, p.87 - 95, 1991/00
ワックス状生分解性コポリエステルを無触媒下において、-カプロラクトン(CL)と-バレロラクトン(VL)の直接脱水縮合によって合成した。コポリエステルはホモポリマーよりも加水分解を受けやすい。この場合、分解は、エステラーゼ酵素作用によって著しく加速される。前立腺癌治療薬のひとつであるエストラマスチンをコポリ(CL/VL、92/8mol%)中に圧融着法によって分子分散させ、針状に成形加工した。この複合体針からの薬物のin vivo放出速度は、実験期間(最大20週)を通して一定であった。これはポリマーの分解が律速のためと考えられる。
福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*; 河原田 うめ子*; 鈴木 慶二*
J. Biomed. Mater. Res., 25, p.315 - 328, 1991/00
被引用回数：17 パーセンタイル：57.5(Engineering, Biomedical)グリコール酸(GA)とラクトン(BL:
-グチロラクトン、VL:-バレロラクトン、CL:-カプロラクトン)からなる低分子量ポリエステルを無触媒系の縮合反応によって合成し、ドラッブデリバリーシステムへの生分解型ポリマーとしての用途を検討した。85mol-%GA含有ポリマー(Mn=2900
100)は、いずれの系においても、結晶・固体で放物線型のin vivo分解パターンを示した。これに対し、非結晶・ペースト状ポリ(GA/CL、50/50mol-%)のin vivo分解パターンは、ポリマーの分子量が増加すると、放物線型
直線型S-字型へと変化した。[Leu
、des-Gly
]-LHRHエチルアミド(前立腺癌治療薬)を、これらのポリマー中に包括し、担体のin vivo分解過程での薬物の放出挙動および薬理効果について、ウイスター系ラットを用いて検討した。放物線型分解パターンをもつポリマー系からの薬物の放出は初期にバースト現象がみられた。しかし、このバースト現象は、S-字型のそれぞれでは、著しく抑制された。
-caprolactone with -valerolactone and biodegradation of their copolyesters今坂 一道*; 永井 恒司*; 吉田 勝; 福崎 裕延*; 浅野 雅春; 熊倉 稔
Makromol. Chem., 192, p.1067 - 1072, 1991/00
-カプロラクトン(CL)と-バレロラクトン(VL)の重縮合をリン酸の存在もしくは不存在下でおこなった。これは、ラクトンの開環反応とその反応によって生ずる直鎖化合物の重縮合の競争反応性を解明するためである。リン酸の存在もしくは不存在下で重縮合させることによって得られたポリ(CL-CO-VL)の重量平均分子量(Mw)は540もしくは8900であった。リン酸の存在は開環速度ばかりでなく、縮合速度も同時に加速することが実験によって確かめられた。このコポリエステルのin vivo分解はリパーゼ酵素作用によって調べた。
-caprolactone) by direct copolycondensation in the absence of catalysts, and enzymatic degradation of the polymers福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
Polymer, 31, p.2006 - 2014, 1990/10
被引用回数：111 パーセンタイル：96.32(Polymer Science)エステル酵素分解型の低分子量コポリエステルを得るため、L-乳酸(LA)と-カプロラクトン(CL)を窒素雰囲気・無触媒下200Cの温度で直接脱水縮合法によって合成した。この反応は環状CLの加水分解生成物(直鎖状6-ヒドロキシカプロン酸)と直鎖状LAの縮合によって進む。反応メカニズムおよびポリマーの特性はGPC、
H-NMR、
C-NMR、X線回折などによって調べた。ガラス転移温度と結晶性の結果から、ポリマーの形態を固体状(0-15mol-%CL組成範囲)、ペースト状(30-70mol-%CL組成範囲)、ワックス状(85-100mol-%CL組成範囲)の3つの状態に分類した。これらのポリマーの酵素分解性を調べたところ、最も強い分解活性はRhizopus delemen起源のリパーゼ酵素を用いた時に観察された。この場合、酵素分解はポリマーの形態に強く依存し、ペースト状ポリマーか酵素による分解作用を最も受けやすいことが判明した。
福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
Biomaterials, 11, p.441 - 446, 1990/08
被引用回数：13 パーセンタイル：57.32(Engineering, Biomedical)70%L-乳酸(LA)を含む低分子量・無定形コポリエステルを種々のDL-オキシ酸(DL-LA:DL-乳酸、DL-HBA:DL-
-ヒドロキシ-n-酪酸、DL-HIVA:DL--ヒドロキシ-iso-吉草酸、DL-HICA:DL--ヒドロキシ-iso-カプロン酸)と無触媒下で直接脱水縮合させることにより合成した。ドラッグデリバリーシステムの生分解型担体としてのこれらのポリマーのin vivo性能は動物実験によって評価した。その結果、in vivo分解パターンは、担体の種類によって、放物線型(LA/DL-HBA)、直線型(LA/DL-LA)、そしてS-字型(LA/DL-HIVA、LA/DL-HICA)からなることが分かった。ポリマー複合体からの薬物の一定速度でのin vivo放出は、LA/DL-HICA系が最も効果的で、約15週の期間にわたって45
g/dayの速度で維持された。この効果は血中薬物濃度および薬理作用の結果から示唆された。
福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
Makromol. Chem., 191, p.731 - 736, 1990/04
Mn=1600-4800の非晶性コポリマーをL-乳酸(LA)とDL-ヒドロキシイソカプロン酸(HICA)の無触媒・直接脱水縮合反応によって合成した。このコポリマーはdrog delivery systemへの応用に対し生分解型材料として有用である。この場合、in vivo分解パターンはポリマーの分子量と密接に関係しており、分子量の増加によってそのパターンが放物線型からS-字型へと変化することが分かった。LH-RH類似物質(des-Gly-[D-Len]-LH-RH ethylamide)を圧融着法によって針状に成形したポリマー中に複合化し、その複合体針のin vivo性能を動物実験から評価した。S-字型分解・放出パターンからなるCopoly(LA/HICA,70/30mol-%)(Mn=2200)複合体針の場合、血清薬物濃度は15週の実験期間を通して、約3.5ng/mlで一定レベルを維持した。
浅野 雅春; 福崎 裕延*; 吉田 勝; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
Drug Des. Delivery, 5, p.301 - 320, 1990/00
1400-16900の数平均分子量(Mn)をもつDL-乳酸ポリマー(PLA)を合成し、それのin vivo分解パターンを動物の背中皮下に埋め込むことによって調べた。Mnが1600以下のPLAでは、その分解パターンは放物線型で、Mn=2000以上になると分解に誘導期を示すS-字型になることが分かった。この場合、S-字型分解パターンに見られる誘導期はMnに強く依存し、Mnが大きくなると、より長期間になる傾向を示した。これらのポリマー担体に薬物を包括し、担体のin vivo分解パターンと薬物のin vivo放出パターンの関係および動物の前立腺におよぼす薬理作用についても調べた。放物線型のin vivo分解パターンをもつPLAの場合、薬物のin vivo放出は数週間以内で殆ど完結した。これに対し、S-字型のそれは、初期段階にみられる薬物の急激な放出を抑制できることが判明した。結果的に、最も強い薬理効果はMn=2000のPLA系で12週の期間にわたって観察された。
-propiolactone) prepared by radiation-induced solid polymerization in organic solvent system at low temperature浅野 雅春; 吉田 勝; 福崎 裕延*; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
European Polymer Journal, 26(1), p.29 - 33, 1990/00
被引用回数：10 パーセンタイル：49.32(Polymer Science)32-67%の結晶性をもつpoly(-プロピオラクトン)(PL)を種々の有機溶媒系を用いて低温放射線固相重合によって合成した。この場合、結晶性は、有機溶媒の種類もしくは己の量をかえることによってコントロールできる。このポリマーは、主鎖にエステル結合をもつため、生体酵素作用によって分解を受ける。このような分解は、ポリマーの結晶性に強く依存し、結果的に結晶性の減少が分解を加速する。in vivo実験系において、20週埋入後のポリマーの分解率(y)と結晶性(x)の関係は、直線となり、そこでの回帰曲線はy=1.701x+120.6(=0.985)になることが分った。
福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 饗庭 喜和*; 熊倉 稔
European Polymer Journal, 26(4), p.457 - 461, 1990/00
被引用回数：28 パーセンタイル：76.25(Polymer Science)相対的に低い分子量をもつglycolic acid(GA)と種々のlactone、例えば-butyrolactone(BL)、-valerolactone(VL)、そして-caprolactone(CL)、のコポリマーをN
雰囲気下200Cの温度、無触媒下で合成した。この反応は直鎖GAと環状lactoneの加木分解によって生成する直鎖
-hydroxy acidとの間の直接脱水縮合によって特徴ずけられる。この場合、直鎖-hydroxy acidは、各々環状BLが4-hydroxybutyric acid(HBA)、環状VLが5-hydroxyvaleric acid(HVA)、そして環状CLが6-hydroxycaproic acid(HCA)に対応する。H-NMRの結果から、GAとHVAもしくはHBAの反応が定量的に進行するのに対し、HBAとのそれは非常に低い反応性しか示さないことが分かった。
-caprolactone and -valerolactone in the absence of catalysts今坂 一道*; 永井 恒司*; 吉田 勝; 福崎 裕延*; 浅野 雅春; 熊倉 稔
European Polymer Journal, 26(8), p.831 - 836, 1990/00
被引用回数：18 パーセンタイル：65.42(Polymer Science)無触媒での直接脱水重縮合によって得られる-カプロラクトン(CL)と-バレロラクトン(VL)のホモポリマーはワックス状の形態からなる。このワックスは低いガラス転移温度(T
)、高い結晶性、そして比較的高い融点(室温付近で溶融しない)をもつことを特徴とする。この反応は環状ラクトン(CLおよびVL)の加水分解生成物である鎖状モノマー(6-ヒドロキシカプロン酸および5-ヒドロキシ吉草酸)の縮合によって進む。共重合系の場合、ポリマーの形態は著しく変化し、結果的に50mol-%CL組成付近においてペースト状になった。これは低いTg、低い結晶性、そして室温付近での溶融性に起因している。この原因を結晶性(X線回折、DSC)、共重合性(H-NMR、C-NMR)、そして分子量(GPC)の観点から検討したところ、シーケンス効果によることが明らかとなった。
福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 今坂 一道*; 永井 恒司*; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
European Polymer Journal, 26(12), p.1273 - 1277, 1990/00
被引用回数：34 パーセンタイル：81.1(Polymer Science)側鎖基にフェニル基およびベンジル基をもつ芳香族オキシ酸をL-乳酸(LA)と無触媒下で脱水共縮合させ、生分解型低分子量コポリエステルを合成した。このポリマーの特性は、H-NMR(共重合性)、GPC(分子量)、DSC(結晶性)、in vivo試験(分解性)によって調べた。in vivo分解パターンは、コポリエステル中の芳香族オキシ酸組成の増加もしくはそれらのコポリマーの分子量の増加と共に、放物線型からS-字型に変化した。この場合、フェニル基をもつオキシ酸コポリエステル系の分解率は、ベンジル基をもつそれに比べ著しく抑制されることが分かった。この原因はセグメント効果によると考えられる。
今坂 一道*; 永井 恒司*; 吉田 勝; 福崎 裕延*; 浅野 雅春; 熊倉 稔
Makromol. Chem., 191, p.2077 - 2082, 1990/00
L-乳酸(LA)と芳香族オキシ酸を無触媒下で直接脱水共縮合させ、共重合性とin vitroでの分解性を検討した。H-NMRとGPCのデーターから、反応が定量的に進行することが分かった。しかし、得られたコポリエステルの分子量は一般的に低い値を示した。LAとp-オキシフェニルプロピオン酸のコポリマーの場合、in vitro分解パターンは、ポリマー中の芳香族オキシ酸組成の増加に伴い、放物線型からS-字型に変化した。これに対し、p-オキシフェニル安息香酸もしくはp-オキシフェニル酢酸のような芳香族オキシ酸を含むコポリエステルでは、放物線型分解パターンのみを示した。
浅野 雅春; 福崎 裕延*; 吉田 勝; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
Biomaterials, 10, p.569 - 573, 1989/10
被引用回数：37 パーセンタイル：92.86(Engineering, Biomedical)Mn=1800をもつ結晶・非晶性コポリマーをD-乳酸とL-乳酸の直接脱水共縮合によって合成した。このコポリマーは、主鎖にエステル結合をもつため、エステラーゼ酵素作用によって分解する。des-Gly-(D-Leu)-LH-RH ethylamideを、このコポリマー中に圧融着によって包含した。薬物のin vivo放出性は、コポリマーの結晶構造に強く依存し、結果的に非晶コポリマーからのin vivo放出が結晶コポリマーのそれより長期間にわたって調節可能であることが分った。逆に、担体自体のin vivo分解性は、非晶コポリマーの方がはやい。これは、薬物の分散状態の違いによって説明できる。すなわち、担体の分解は非晶部分から優先的におこるのに対し、薬物は結晶部分に分散していないためである。
福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔
European Polymer Journal, 25(10), p.1019 - 1026, 1989/00
被引用回数：177 パーセンタイル：98.67(Polymer Science)Mn=300-3800をもつD-乳酸(D-LA)とL-乳酸(L-LA)のコポリマーを、触媒不存在下で直接脱水重縮合によって合成した。結晶構造をもつcoply(D-LA/L-LA、2/98 mol-%)の非酵素的分解性は、Mn=900-2700の範囲において、パラボラ型分解パターンを示した。この場合、分解は非晶領域から優先的におこることがわかった。一方、非晶構造からのみなるcopoly(D-LA/L-LA、50/50 mol%)の非酵素的分解パターンは、Mnによって3つのタイプにわけられることができる。
