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松谷 悠佑; 佐藤 達彦; 中村 瑠委*; 内城 信吾*; 伊達 広行*
Physics in Medicine and Biology, 65(9), p.095006_1 - 095006_12, 2020/05
被引用回数：0 パーセンタイル：100(Engineering, Biomedical)低酸素圧下で誘導される放射線抵抗性は、分割放射線療法の悪性進行において重要な役割を果たすことが知られている。低酸素圧下における細胞殺傷を予測する一般的なアプローチとして、細胞殺害モデル(例、線形二次モデルなど)を正常酸素圧下と低酸素圧下の両方の生存率データの実測値に適合させ、放射線抵抗性の程度を表現する酸素増感比(Oxygen enhancement ratio: OER)を取得する方法があります。しかしながら、そのような方法では、各酸素分圧条件に対応したモデルパラーメータが必要となり、放射線治療計画の立案で非効率となる。そこで本研究では、DNA二本鎖切断(double-strand break: DSB)をエンドポイントとしたOERと細胞周期を考慮した効率的なモデル(integrated microdosimetric-kinetic (IMK) model)を開発した。開発したモデルと実測の細胞周期データを用いることで、急性的ならびに慢性的に作り出される低酸素分圧条件に対する生存率の実測値の再現に成功した。また、細胞生存率の計算に使用されるOER
は、実験で報告されるDSB比とよく一致することも確認した。本研究は、不確実性を考慮した様々な酸素条件下に対する生物学的有効量(biological effective dose: BED)を提供し、多分割放射線治療計画の立案に貢献することができる。腫瘍内の酸素濃度を医療画像によって定量化することで、開発したモデルにより、より現実的な生体環境における低酸素圧下での細胞殺傷およびBEDの推定を可能とする。
松谷 悠佑; 福永 久典*; 大村 素子*; 伊達 広行*
cells, 9(5), p.1117_1 - 1117_16, 2020/05
ホウ素中性子捕獲療法(BNCT)で、治療対象とするがん細胞へ高い線量を付与させる場合には、生体内の不均一な線量分布、比較的長い照射時間及びその間における細胞内のホウ素濃度の変化の考慮が必要である。照射時間中の放射線感受性の変化は、BNCTにおける腫瘍制御率を下げる可能性があるが、これまでに評価されていなかった。本研究では、BNCT照射中の細胞内のホウ素濃度に依存する線質と線量率の変化を考慮した放射線感受性モデルを開発し、これを活用することにより、黒色腫治療時の線量率効果(照射中の細胞の回復)を解析した。まず、開発したモデルについては、
Coガンマ線・熱中性子・BNCT照射時の細胞実験の結果を再現することを確認した。また、高線エネルギー付与(高LET)であるBNCT照射中の細胞の修復の影響は、低LETのCoガンマ線に比べて、低減されることが示唆された。本研究で開発したモデルは、BNCTにおける放射線感受性の予測に役立つことが期待できる。
松谷 悠佑; 中野 敏彰*; 甲斐 健師; 鹿園 直哉*; 赤松 憲*; 吉井 勇治*; 佐藤 達彦
International Journal of Molecular Sciences (Internet), 21(5), p.1701_1 - 1701_13, 2020/03
電離放射線被ばく後に誘発されるDNA損傷の中でも、10から20塩基内に2つ以上のDNA損傷が誘発されるクラスター損傷は人体にとって致命的な損傷として知られている。そのようなクラスター損傷の収率はシミュレーション技術によって評価されてきたが、その推定精度についての検証は未だ不十分である。クラスター損傷を検出する科学技術の進歩に伴い、実験と推定の両方によりクラスター損傷を評価することが近年ようやく可能となった。本研究では、PHITSコードで得られる非弾性散乱(電離・電子的励起)数の空間密度を解析することによりクラスター損傷を推定するシンプルなモデルを考案し、ゲル電気泳動や原子間力顕微鏡により測定されるクラスター損傷(例:塩基損傷を伴うDNA二本鎖切断や2つ以上の塩基損傷)の実験結果と比較した。塩基損傷と主鎖切断の収率比を1.3と仮定することで、シミュレーションによって、主鎖切断ならびに塩基損傷に対するクラスター損傷生成率の実測値の再現に成功した。また、塩基損傷を伴う複雑な二本鎖切断に対する推定値と対応する実測値との比較結果から、電離・電子的励起数の凝集度がDNA損傷の複雑さを反映することが示唆された。開発したモデルにより、X線(電子線)により誘発されるクラスター損傷の種類の定量化が可能となり、クラスター塩基損傷に対する実験的な検出効率の解釈に成功した。
楠本 多聞*; 松谷 悠佑; 馬場 健太郎*; 小川原 亮*; Akselrod, M. S.*; Harrison, J.*; Fomenko, V.*; 甲斐 健師; 石川 正純*; 長谷川 純崇*; et al.
Radiation Measurements, 132, p.106256_1 - 106256_4, 2020/03
被引用回数：0 パーセンタイル：100(Nuclear Science & Technology)Cu-64を使用した放射線内用療法は、放出される低エネルギーオージェ電子によって腫瘍細胞にエネルギー付与を集中させる。先行研究では、Cu-64水溶液を蛍光固体飛跡検出器(FNTD)の表面に付着させることで、FNTD表面におけるオージェ電子のエネルギー付与の検出に成功した。一方、核種より放出される放射線にはベータ線や陽電子も含まれるため、オージェ電子の寄与率については不明瞭ある。本研究では、放射線粒子輸送計算コードPHITSならびにGEANT4を用いてFNTD内の深部線量分布を定量的に解析し、オージェ電子がもたらす空間線量分布について評価した。PHITSとGEANT4により計算された深部線量分布はほぼ等価であり、FNTDを用いた実測値と良い一致を示した。一方で、Cu-64線源から放出されるオージェ電子を無視したPHITSの計算結果では、FNTD表面近くで実測により確認されたエネルギー付与を適切に再現することができなかった。この結果より、オージェ電子がCu-64線源近傍の腫瘍細胞に高い殺傷効果を誘導し、線源から離れた正常細胞へのダメージを最小限に抑えることが証明された。
谷内 淑恵*; 吉井 勇治*; 松谷 悠佑; 森 諒輔*; 及川 青亮*; 伊達 広行*
Scientific Reports (Internet), 9(1), p.17649_1 - 17649_8, 2019/11
被引用回数：1 パーセンタイル：55.17(Multidisciplinary Sciences)光子線および電子線に対する放射線加重係数はエネルギーに依存せず一意に1.0と定められている。しかしながら、200kVp X線と比較して、29kVpX線で生物学的効果が高くなることを指摘する実験データも公表されている。また、光子線による生体への影響は、相互作用で生成される電子線による影響の評価も重要となる。本研究では、染色体(マイクロメートル)スケールにおける放射線飛跡上のエネルギー付与の密度を表す線量平均線エネルギー(keV/
m))をモンテカルロ計算により評価し、診断用X線と治療で使用される6MVのX線エネルギースペクトルに対するDNA二本鎖切断生成率の実測結果と比較した。実測値から、治療用X線(6MV)と比較して診断用X線(60-100kVp)において、多くのDNA二本鎖切断数を検出した。この実測値と線量平均線エネルギー(計算値)の関係から、X線エネルギーが小さいほど低エネルギー電子の作用により生物学的効果が高くなる可能性が示された。本研究の成果は、光子線および電子線に対する放射線加重係数をエネルギーに応じて定義すべきことを示唆するものである。
松谷 悠佑; 甲斐 健師; 吉井 勇治*; 谷内 淑恵*; 内城 信吾*; 伊達 広行*; 佐藤 達彦
Journal of Applied Physics, 126(12), p.124701_1 - 124701_8, 2019/09
被引用回数：4 パーセンタイル：21.8(Physics, Applied)放射線被ばく後の生物学的効果は、DNA主鎖への初期損傷から生じる。DNA損傷はトラック構造解析とフリーラジカル拡散のシミュレーションにより推定可能であるが、両者を考慮した計算は時間を要する。本研究では、PHITSコードで得られる非弾性散乱(電離・電子的励起)の空間分布のパターンのみに着目して、主鎖切断を推定するシンプルなモデルを考案した。このモデルでは、トラック毎のイベント数と10塩基対のサイズに相当する3.4nm以内に存在するイベントの組合せを確率的にサンプリングし、一本鎖切断(SSB)と二本鎖切断(DSB)を計算した。単一エネルギー電子線照射に対するDSB生成率ならびにDSB/SSBの生成率比の計算結果については、他の計算結果や実測値とよく一致した。また、様々な光子照射に対して、DSBをエンドポイントとした生物学的効果比の再現にも成功した。本研究により、電離ならびに電子的励起で構成される非弾性散乱の空間分布のパターンにより、電子線が誘発するDNA主鎖切断の生成率を十分に推定できることが示された。
松谷 悠佑; McMahon, S. J.*; Ghita, M.*; 吉井 勇治*; 佐藤 達彦; 伊達 広行*; Prise, K. M.*
Scientific Reports (Internet), 9(1), p.9483_1 - 9483_12, 2019/07
被引用回数：3 パーセンタイル：20.77(Multidisciplinary Sciences)放射線治療において、強度変調放射線場と複雑な線量伝達を使用して腫瘍へ高線量を処方する。しかしながら、それらを組み合わせた照射中の細胞応答は未だ明らかになっていない。そこで、強度変調放射線場が放射線感受性と照射中の回復に与える影響を解析した。先ず、培養細胞を含む培養フラスコの50%(半照射野)もしくは100%(全照射野)の面積に照射を行った。また、線量率と細胞間シグナルの両効果を考慮した細胞死を表現しうるモデルを構築した。その結果、(i)同吸収線量被ばく時の全照射野被ばくと比較し、半照射野被ばく時の照射野内細胞は高い生存率を示し、(ii)半照射野下におけるヒト正常皮膚線維芽細胞の亜致死損傷 回復の重要度が低減することが分かった。さらに、(iii)半照射野時の生存率の増加はレスキュー効果(修復の増加)ではなく防御効果(初期DNA損傷生成率の低減)に起因する知見を得た。これらの知見は、不均一被ばく後の照射細胞と非照射細胞に対する放射線感受性の新たな理解に貢献するものである。
松谷 悠佑; 佐藤 志彦; 浜田 信行*; 伊達 広行*; 石川 正純*; 佐藤 達彦
Scientific Reports (Internet), 9(1), p.10365_1 - 10365_9, 2019/07
被引用回数：2 パーセンタイル：33(Multidisciplinary Sciences)不溶性放射性微粒子(Cs含有粒子)は、呼吸器系に吸引された後、長期にわたって気管に付着し、微粒子周辺の正常組織に不均一な線量分布をもたらすと考えられている。このような微粒子によってもたらされる生物影響は不明なままであるため、本研究では、均一な被ばくとの比較の中で、微粒子による局所的慢性被ばく下において蓄積される核内DNA損傷を研究した。我々は、微粒子を含むマイクロキャピラリーを、正常肺細胞を含む培養皿に配置し、24時間もしくは48時間被ばく後に核内誘発
-H2AX focusの有意な変化を観察した。モンテカルロ計算と均一被ばくとの比較から、微粒子による局所被ばく下では、遠位細胞に対する細胞間シグナル誘発DNA損傷と近位細胞に対するDNA損傷誘発の低減(防御効果)の両者が誘発されることが示唆された。微粒子による臓器線量は微量であることから、従来の放射線リスク評価で十分であると思われる。本研究により、不溶性Cs含有粒子による不均一暴露下でのDNA損傷の空間分布を定量化することに初めて成功した。
嵯峨 涼*; 松谷 悠佑; 高橋 玲*; 長谷川 和輝*; 伊達 広行*; 細川 洋一郎*
Journal of Radiation Research, 60(3), p.298 - 307, 2019/05
被引用回数：5 パーセンタイル：13.77(Biology)放射線治療において、腫瘍に含まれる癌幹細胞は放射線抵抗性を持つことが知られているが、細胞内の幹細胞含有率と細胞生存率の関係は未だ解明されていない。そこで本研究では、幹細胞を考慮した細胞死とDNA損傷を表現し得る数理モデルを構築し、幹細胞が細胞生存率へもたらす影響を解析した。細胞実験(フローサイトメトリ)による解析から、培養された細胞内の癌幹細胞の含有率は3.2%以下であり、モデルから推定された含有率と良い一致を示した。この検証に基づいたモデル推定から、高線量照射後の細胞生存率は幹細胞の影響を大きく受けることが明らかとなった。また、数%の幹細胞を考慮することで、核内致死DNA損傷数に関する線量応答も従来の放射線感受性モデル(LQモデル)より良い再現度を示すことが分かった。本研究の成果は、幅広い線量域に対する細胞の線量応答の評価では、幹細胞の考慮が不可欠であることを明らかにするものである。
松谷 悠佑; 浜田 信行*; 伊達 広行*; 佐藤 達彦
no journal, ,
2011年の福島第一原子力発電所事故後、比較的高い比放射能をもつ不溶性微粒子(セシウムボール)が発見されているが、セシウムボール被ばくによる生体影響は不明である。セシウムボールが長期的に組織表面に付着すると、その近傍で線量率が局所的に高くなるため、培養細胞を用いた生物実験が必要である。本研究では、生物実験の予備的検討のため、セシウムボール被ばく下での細胞核線量と核内DNA損傷数の空間分布について、PHITSによる線量計算、北海道大学で開発したDNA損傷数の動態モデルを用いて推定した。その結果、セシウムボールによって誘発されるDNA損傷数を実験によって検出することが期待できる結果を得た。今後、この推定結果に基づき、セシウムボール被ばく下における生物学的影響の調査に着手する予定である。
及川 青亮*; 松谷 悠佑; 浜田 信行*; 伊達 広行*
no journal, ,
低線量被ばくによる放射線白内障のリスクが注目されているが、その発症機序や線量・線量率への応答などには不明な点が多い。近年、ヒトの水晶体上皮細胞(HLEC1)が2Gy以上の被ばくにより過増殖を起こす現象が報告され、白内障の発症機構に関連すると考えられている。本研究ではHLEC1の過増殖応答を明らかにするため、エージェントベースモデル(ABM)開発ソフトウェアNetLogoを使用して細胞コロニーモデルを作成した。本モデルでは、細胞周期、接触阻害、細胞分裂回数の上限などのパラメータをモデルに組み込み、非照射時のHLEC1のコロニー形成を再現した。照射時の過増殖は、細胞周期の短縮や分裂回数上限の上昇により再現されることが分かった。この知見は、ヒト上皮細胞の被ばくによる過増殖と白内障へ発展する頻度を推定する際に有効になると考えられる。
及川 青亮*; 松谷 悠佑; 浜田 信行*; 伊達 広行*
no journal, ,
低線量被ばく時の放射線白内障のリスクを推定することは重要であるが、白内障発症のメカニズムは未だ不明である。一方で、ヒトの水晶体上皮細胞(HLEC1)が2Gy以上の被ばくにより、過増殖を引き起こすという報告もある。そこで、電離放射線被ばく後のHLEC1細胞の過増殖と白内障発症の関係を明らかにする必要がある。本研究では、細胞実験結果に基づき、HLEC1のコロニーモデルを開発した。細胞実験では、HLEC1の細胞周期と増殖曲線を新たに取得し、さらにエージェントベースモデルに細胞周期や分裂回数上限の要素を組み込み、コロニーモデルを開発した。モデルを用いた推定の結果、コロニーサイズの実測値を再現するためには、放射線被ばく後の細胞周期の短縮と増殖能の異なる複数種の細胞集団の考慮が必要であった。細胞実験とモデルを用いた推定により、ヒト水晶体上皮細胞が異なる細胞増殖を持つ不均一な細胞集団であり、白内障誘発(過増殖や生存率)に影響を与えることがわかった。
佐藤 達彦; 松谷 悠佑; 真辺 健太郎
no journal, ,
福島原子力発電所事故時において、これまでの原子力事故ではほとんど見られなかったセシウムの高い比放射能を持つ不溶性の微粒子(通称、セシウムボール)が数多く観測され、社会の大きな関心を集めている。セシウムボールの内部被ばくによるリスクは、体内動態及びマイクロドジメトリの観点から可溶性セシウムの内部被ばくと比べて異なる可能性がある。現在、放射線挙動解析研究グループではその解明に向けて、セシウムボールを体内に取り込んだ場合の線量評価手法の開発、セシウムボールを用いた細胞実験研究を進めている。発表では、これら研究開発の概要を紹介する。
松谷 悠佑; 佐藤 志彦; 浜田 信行*; 伊達 広行*; 石川 正純*; 佐藤 達彦
no journal, ,
2011年の福島第一原子力発電所事故後、不溶性放射性微粒子(Cs含有微粒子)が発見されている。Cs含有微粒子によるエネルギー付与は
線の寄与により微粒子周辺細胞で高くなる。しかし、そのような長期的な局所被ばく下での生物学的効果の報告は未だない。そこで本研究は、Cs-137 線を使用した均一被ばくとの比較の中で、Cs含有微粒子による長期的な被ばく後に誘発されるDNA損傷を調査した。モンテカルロシミュレーションを用いた線量計算ならびに均一照射下の細胞実験結果との比較から、微粒子から離れた細胞における数個のDNA損傷と周辺細胞におけるDNA損傷誘発の低減の両方が観察された。DNA損傷数の増加は1% DMSOの添加によって抑制され、活性酸素種の関与が示唆された。これら知見ならびに微粒子による微量な臓器線量を考慮すると、従来の放射線リスク評価で十分であることが考えられる。これらの知見は、不溶性放射性微粒子による長期間の不均一被ばく下の線量率と核内DNA損傷の関係を定量化した初めての報告である。
佐藤 達彦; 甲斐 健師; 松谷 悠佑
no journal, ,
粒子・重イオン輸送計算コードPHITSは、任意の3次元空間における様々な放射線挙動を解析可能なため、工学・理学・医学の多様な分野で4,000名以上の研究者・技術者に利用されている。その主な使用用途は、放射線施設設計、医学物理・放射線防護計算、宇宙線研究など巨視的な体系内における放射線挙動解析である。一方、近年、放射線生物研究分野では、DNAや細胞などよりミクロな体系内における放射線挙動解析の必要性が高まっている。本発表では、PHITSに含まれる物理モデルの概要やその応用例を紹介するとともに、PHITSをよりミクロな領域に対応させるために新たに導入した個々の電離や励起イベントの発生を模擬する計算モード(飛跡構造解析モード)について解説する。
高橋 玲*; 嵯峨 涼*; 松谷 悠佑; 長谷川 和輝*; 福井 呂満*; 細川 洋一郎*
no journal, ,
放射線照射後の炎症反応は抗酸化活性を誘導し、癌細胞に放射線抵抗性をもたらす。先行研究において、ヒアルロナン合成阻害剤(4-MU)が炎症反応を抑制することを観察したが、そのメカニズムはまだ解明されていない。そこで、細胞致死モデルを用いて、4-MUにより誘導される放射線増感メカニズムを解明することを目的とした研究を進めた。研究では実験も行い、培養されたヒト線維肉腫細胞に対して、100M 4-MUならびに細胞間シグナル阻害剤(1%DMSOまたは40M c-PTIO)を添加処理後にX線を照射し、コロニー形成法によって線量対生存率の関係を測定した。また、非標的効果を考慮するよう開発された統合型細胞致死モデル(IMKモデル)を用いて、実験結果を解析した。細胞実験の結果から、4-MU処理と照射の組み合わせは細胞生存を有意に減少させることがわかり、生存率の低下は、DMSOまたはc-TPIOの存在下で抑制された。一方、このような細胞死の増強は主に非標的効果によるものであることがモデル解析によって示され、この結果から4-MU治療によって促進される放射線増感が主に非標的効果の蓄積に起因することも示唆された。
松谷 悠佑; McMahon, S.*; Ghita, M.*; 佐藤 達彦; 吉井 勇治*; 甲斐 健師; 伊達 広行*; Prise, K.*
no journal, ,
現在の放射線療法(例、IMRT, VMAT, サイバーナイフ等)で用いられる不均一照射下では、細胞間シグナル効果ならびに照射中のDNA修復が、細胞生存率の増加(放射線抵抗性)を誘導する重要な役割を果たす。しかしながら、不均一照射時に誘導される放射線抵抗性の根本的なメカニズムは未だ解明されていない。本研究では、不均一照射が放射線照射後の細胞生存率に与える影響を解明するため、細胞実験と開発した放射線感受性モデルを用いた解析により、DNA主鎖切断率と細胞生存率の関係を評価した。細胞実験においては、培養細胞を含む培養皿の50%の面積に対してX線照射(半照射)を行った。また、モデル開発においては、線量率効果と細胞間シグナル効果を考慮した細胞応答をモデル化した。実験との比較の結果、不均一照射が、照射細胞における初期のDNA損傷生成率を減少させ、細胞生存率の増加を誘導する一方、照射時間中の細胞回復効果(線量率効果)の重要性が低下する知見を得た。本研究により、不均一照射下では、初期の防御応答により、照射細胞において放射線抵抗性が誘導されることが示された。
甲斐 健師; 松谷 悠佑; 佐藤 達彦
no journal, ,
放射線と物質の相互作用研究において、PHITSのような汎用放射線輸送計算コードは必要不可欠な技術となっている。これらのコードは、生体との作用に関する研究という観点では、臓器や組織スケールのマクロな三次元体系での線量評価等とともに、DNA損傷のようなナノスケールの微視的空間領域で誘発される放射線作用の研究への適用も期待されている。そこで、近年、このスケールでの放射線挙動を解析できる飛跡構造解析モードを開発し、PHITSへ実装し、公開してきた。本研究で、当該モードにより電子線照射に対するDNA損傷の収量をシミュレーション予測し、実験値と比較検証した結果、両者は良く一致した。これにより、従来のPHITSでは、細胞レベルのエネルギー付与計算までが限界であったが、飛跡構造解析モードの利用により、分子レベルの放射線分解が関与するDNA損傷の推定が可能になったことが検証された。
松谷 悠佑; 甲斐 健師; 吉井 勇治*; 谷内 淑恵*; 伊達 広行*; 佐藤 達彦
no journal, ,
放射線照射によって生体内に誘発されるDNA損傷は、液相水中における電子線の飛跡構造(物理過程)とフリーラジカルの拡散(化学過程)に関係する。両者を考慮した計算シミュレーションにより、DNA損傷を推定し、放射線照射後の生物学的効果を評価することが期待されるが、非常に長い計算時間を要する。本研究では、PHITSへ近年に実装された電子線飛跡構造解析モードを使用し、DNAスケールにおける電子線と水の相互作用(電離・励起)の凝集度のみに着目してDNA主鎖切断を推定するシンプルなモデルを開発した。本モデルでは、10塩基対(3.4nm)以内に存在する2つの相互作用の組合せを確率的にサンプリングし、致命的なDNA損傷である二本鎖切断(DSB)の生成率を計算した。計算されたDSB生成率は、300eVを有する単一エネルギー電子線照射において最大値となり、様々な電子ならびに光子照射条件に対して実測値と良い一致を示した。本研究は、電子線飛跡上で生じる電離と励起の空間分布のパターンにより、電子線(光子線)照射が誘発するDNA主鎖切断の生成率を十分に推定できることを示した。今後、開発した手法に基づき、陽子線や炭素線照射下におけるDSB推定を進める予定である。
佐藤 達彦; 岩元 洋介; 橋本 慎太郎; 小川 達彦; 古田 琢哉; 安部 晋一郎; 甲斐 健師; Tsai, P.-E.; 松田 規宏; 松谷 悠佑; et al.
no journal, ,
PHITSとは、原子力機構が中心となって開発を進めている汎用モンテカルロ放射線輸送計算コードであり、あらゆる物質中での様々な放射線挙動を模擬することができる。その計算精度は、包括的に行ったベンチマーク計算により保証されており、加速器遮蔽、医学物理、放射線防護、粒子・宇宙線物理、環境科学など様々な分野で応用されている。PHITSは、Windows, Mac, Linuxなどほぼ全てのコンピュータ上で動作し、メモリ分散型(MPI)及びメモリ共有型(OpenMP)並列計算に対応している。発表では、最新版PHITSの特徴について解説するとともに、ベンチマーク計算結果などを紹介する。
