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Anti-FGF23 neutralizing antibodies show the physiological role and structural features of FGF23

抗FGF23中和抗体の生理的役割と構造的特徴

山崎 雄司*; 玉田 太郎; 笠井 規行*; 浦川 到*; 青野 友紀子*; 長谷川 尚*; 藤田 敏郎*; 黒木 良太; 山下 武美*; 福本 誠二*; 島田 孝志*

Yamazaki, Yuji*; Tamada, Taro; Kasai, Noriyuki*; Urakawa, Itaru*; Aono, Yukiko*; Hasegewa, Hisashi*; Fujita, Toshiro*; Kuroki, Ryota; Yamashita, Takeyoshi*; Fukumoto, Seiji*; Shimada, Takashi*

線維芽細胞増殖因子(FGF)23は生体内でリン及びビタミンD代謝を調節する分子であり、FGF23の体内循環レベルに異常をきたすとミネラル代謝異常に伴うさまざまな疾患が引き起こされる。本研究では、FGF23のN及びC末端側領域を認識する抗体(FN1及びFC1)を用いてFGF23の生理的役割を解析するとともに、抗FGF23抗体の中和活性機構をin vitro, in vivoの双方で確認した。さらにFGF23/FN1-Fab複合体の構造解析を実施し、取得した構造情報からはFN1がFGF23(N末端側領域)と既知のFGF受容体の結合を阻害することにより中和活性を示すと思われた。また、生化学的解析結果はFC1がFGF23(C末端側領域)と新規受容体であるKlothoとの結合を阻害することを示した。これらの知見から、FGF23のN及びC末端側領域は各々別の受容体を認識しており、この受容体認識機構がFGF23の生理的活性発現に必須であると考えられた。

Fibroblast growth factor (FGF)23 is proposed to play a physiological role in the regulation of phosphate and vitamin D metabolism; deranged circulatory levels of FGF23 cause several diseases with abnormal mineral metabolism. We developed two antibodies (FN1 and FC1) that recognize the N- and C-terminal regions of FGF23, respectively. Both FN1 and FC1 inhibited FGF23 activity in a cell-based Klotho-dependent reporter assay. The present study using neutralizing antibodies confirms that FGF23 is a physiological regulator of phosphate and vitamin D metabolism. Then, we addressed the mechanism of action for these neutralizing antibodies. Structural analysis of the FGF23/FN1-Fab complex revealed that FN1 masked putative FGF receptor-binding sites in the N-terminal domain of FGF23, while biochemical analyses showed that FC1 interfered with the association between FGF23 and Klotho by binding to the C-terminal domain of FGF23. Taken together, our results suggest that the N- and C-terminal domains of FGF23 are responsible for association with cognate FGF receptors and Klotho, respectively, and that these interactions are indispensable for FGF23 activity.

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パーセンタイル:94.66

分野:Endocrinology & Metabolism

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