Radiosensitization by inhibition of homologous recombination repair combined with high LET heavy ion irradiation

高LET重粒子線と薬剤の併用により生じる相同組換え修復の阻害による放射線増感

岡安 隆一*; 平川 弘和*; 野口 実穂; Yu, D.*; 高橋 桃子; 平山 亮一*; 藤森 亮*

Okayasu, Ryuichi*; Hirakawa, Hirokazu*; Noguchi, Miho; Yu, D.*; Takahashi, Momoko; Hirayama, Ryoichi*; Fujimori, Akira*

Hsp90阻害剤である17AAGはX線と併用することである種のヒト腫瘍細胞による放射線増感作用を示すことがわかっているが、この増感作用は正常細胞では観察されない。このメカニズムとして、DSB修復の阻害、特に相同組換え修復(HRR)の阻害が提案されている。HRRの主要タンパク質が両者の併用により影響を受ける。驚くべきことに、われわれの研究で、高LETの炭素線(70keV/um)と17AAGの併用により増感効果が観察された。これとは別に、HRRの主要タンパク質であるBRCA2のノックダウンによりヒト腫瘍細胞で増感効果が見られることも報告している。これらの結果から、高LET放射線とHRR阻害の併用に関連したメカニズムによる放射線増感効果が推測され、これは特にS期特異的である可能性が考えられる。そのため、本研究では、ヒト肺癌細胞SQ5をヌードマウスの下肢に移植し、炭素線,17AAG単独、及び両者併用時の腫瘍の増殖を観察した。プライマリーな結果として、腫瘍増殖は炭素線、及び17AAG単独に比べ、併用の場合に特に阻害が見られた。これらの結果はHRR阻害剤と高LET放射線の併用により、効果的な腫瘍制御が得られることを提案している。

17AAG, an Hsp90 inhibitor was shown to radiosensitize certain human tumor cells exposed to X-rays, while this sensitization was not clearly observed in normal human cells. The mechanism of this was suggested to come from inhibition of DNA double strand break (DSB) repair, particularly impairment of homologous recombination repair (HRR) pathway by this drug (Noguchi et al 2006). Key proteins associated with HRR seem to be affected by this inhibitor. To our surprise, tumor radiosensitization with 17AAG was also observed in cells exposed to high LET carbon ions (70 kev/um). Independently we also found that knockdown of BRCA2, a key HRR protein significantly radiosensitized human tumor cells. These results indicate that there seem to be a radio-sensitization mechanism associated with the combination of HRR inhibition and high LET radiation, and this may occur particularly in S-phase cells. Furthermore, we also used mouse xenograft model to examine the combined effect of 17AAG and high LET carbon irradiation. For this purpose, SQ5 human lung tumor cells were implanted on the leg of nude mice and the tumor growth was observed in the combined treatment as compared with radiation or drug treatment alone. Our preliminary results indicate that tumor growth was more inhibited in the 17AAG and carbon irradiation than carbon or 17AAG treatment alone. These data suggest that an effective tumor control might be obtained by combining an HRR inhibitor with high LET carbon irradiation.