Lead optimization of allophenylnorstatine-containing inhibitors as therapeutic drug and application to peptidomimic protease probe

臨床薬とペプチド様プロテアーゼプローブへの応用のためのアロフェニルノルスタチンを含む阻害剤の最適化

日高 興士*; 安達 基泰; 黒木 良太; 渡海 智子*; 赤路 健一*; 津田 裕子*; 木曽 良明*

Hidaka, Koshi*; Adachi, Motoyasu; Kuroki, Ryota; Tokai, Satoko*; Akaji, Kenichi*; Tsuda, Yuko*; Kiso, Yoshiaki*

HIVプロテアーゼの阻害剤の開発において、2,6-ジメチルフェノキシアセチル構造をもった阻害剤の酵素阻害活性が、ウイルスに対する活性と異なることが問題になっている。現在、阻害剤の疎水性を減少させた強力な阻害剤の開発を進めている。今回、アミノ置換が阻害剤の溶解度を上げ、酵素に対するだけでなく、ウイルスに対する活性も維持していること見いだした。この結果は、Apns構造含有の阻害剤の開発と、酸性プロテアーゼ一般の阻害剤の利用を促進するものである。

In the HIV protease inhibitor study, we faced on a problem of much difference in activity of a compound with 2,6-dimethylphenoxyacetyl moiety against the enzyme and the virus. The protease inhibitory potency was plateau because of the limited structural modifications. Therefore, we shifted to modify the property such as reduction of the hydrophobicity. During the struggles, amino substitution succeeded in improving the water solubility to enhance the anti-HIV activity and with the sustained protease inhibitory activity. This result stimulated us to modify the Apns-containing inhibitors for the development of therapeutic drug and to utilize them as aspartic proteases probes.