Epigenetic modification potentially sensitizes heavy-ion therapy for malignancy

エピジェネティック標的薬の重粒子線がん治療における増感作用

斎藤 克代*; 舟山 知夫; 小林 泰彦; 村上 孝*

Saito, Katsuyo*; Funayama, Tomoo; Kobayashi, Yasuhiko; Murakami, Takashi*

悪性黒色腫はがんの中でも最も致死性が高い難治性がんの一つであり、化学療法のみならず放射線療法に対しても高い抵抗性を示す。一方で、エピジェネティックな分子標的薬は、遺伝子発現の異常が蓄積しているがん細胞を狙って作用するために、がん選択的な治療効果を高めることができ、高LETの重粒子線は強い抗腫瘍効果が期待できる。そこで本研究では、エピジェネティックな分子標的薬であるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDACi)と重粒子線の併用が、悪性黒色腫細胞株に与える影響を、コロニー形成能、細胞増殖能、アポトーシス、細胞周期について検討した。マウス悪性黒色腫細胞株B16F10を複数のHDACiにそれぞれ曝露し、16.5時間後に重粒子線を照射した。コロニーは、照射9(1)日後にホルマリン固定して染色し、計数した。細胞増殖能, アポトーシス, 細胞周期は、照射36時間後まで経時的に調べた。その結果、HDACiと重粒子線の併用は、悪性黒色腫細胞株B16F10に対して抗腫瘍効果を示した。その効果の程度は投与薬剤によって異なるものの、相乗的な作用が期待できるものが含まれる。

Malignant melanoma is one of the most common cutaneous malignancies. Epigenetic modifiers, such as histone deacetylase inhibitors (HDACi) and DNA methyltransferase inhibitors, have emerged recently as promising anticancer agents and has been expected as a sensitizer for other cancer therapeutics including radiotherapy. In addition, the biological effects of the high linear energy transfer (LET) heavy-ion radiation are more pronounced than the low-LET radiation. These accumulating evidences allowed us to investigate whether the use of HDACi could sensitize melanoma cells for the heavy-ion therapy. Treatment of B16F10 melanoma cells with HDACi in combination with heavy-ion radiation provided enhanced anti-tumor effects. These data suggest that combination of HDACi together with heavy-ion therapy may provide improved therapeutic responses in melanoma patients.