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論文

Analysis of the high-dose-range radioresistance of prostate cancer cells, including cancer stem cells, based on a stochastic model

嵯峨 涼*; 松谷 悠佑; 高橋 玲*; 長谷川 和輝*; 伊達 広行*; 細川 洋一郎*

Journal of Radiation Research, 60(3), p.298 - 307, 2019/05

放射線治療において、腫瘍に含まれる癌幹細胞は放射線抵抗性を持つことが知られているが、細胞内の幹細胞含有率と細胞生存率の関係は未だ解明されていない。そこで本研究では、幹細胞を考慮した細胞死とDNA損傷を表現し得る数理モデルを構築し、幹細胞が細胞生存率へもたらす影響を解析した。細胞実験(フローサイトメトリ)による解析から、培養された細胞内の癌幹細胞の含有率は3.2%以下であり、モデルから推定された含有率と良い一致を示した。この検証に基づいたモデル推定から、高線量照射後の細胞生存率は幹細胞の影響を大きく受けることが明らかとなった。また、数%の幹細胞を考慮することで、核内致死DNA損傷数に関する線量応答も従来の放射線感受性モデル(LQモデル)より良い再現度を示すことが分かった。本研究の成果は、幅広い線量域に対する細胞の線量応答の評価では、幹細胞の考慮が不可欠であることを明らかにするものである。

論文

放射線物理化学過程に関する最近の進展(後編)

甲斐 健師; 横谷 明徳*; 藤井 健太郎*; 渡邊 立子*

放射線化学(インターネット), (106), p.21 - 29, 2018/11

放射線によりDNAの数nm以内に複数の損傷部位が生成されると、細胞死や染色体異常のような生物影響が誘発されると考えられている。本稿では、電子線トラックエンドにおいて生成されるDNA損傷が関与する生物影響の誘発について、われわれが進めたシミュレーション研究の成果を解説する。その結果から、1次電子線照射によりDNA鎖切断を含む複数の塩基損傷が1nm以内に密に生成され、その複雑損傷部位から数nm離れた位置に2次電子により塩基損傷が誘発されることが示された。この孤立塩基損傷部位は損傷除去修復が可能であり、結果として鎖切断に変換されるため、1次電子線により生成された鎖切断と合わせ、最終的にDNAの2本鎖切断が生成され得る。この2本鎖切断末端は塩基損傷を含むために修復効率が低下し、未修復・誤修復により染色体異常のような生物影響が誘発されることが推測された。本シミュレーション研究の成果はDNA損傷の推定のみならず放射線物理化学過程が関与する現象の解明にも有益となる。

論文

A Significant role of non-thermal equilibrated electrons in the formation of deleterious complex DNA damage

甲斐 健師; 横谷 明徳*; 鵜飼 正敏*; 藤井 健太郎*; 樋川 智洋; 渡邊 立子*

Physical Chemistry Chemical Physics, 20(4), p.2838 - 2844, 2018/01

 被引用回数:2 パーセンタイル:37.68(Chemistry, Physical)

放射線生物影響を誘発する複雑DNA損傷はエネルギー付与率の高い放射線トラックエンドで生成されやすいと考えられている。そのDNA損傷を推定するために、電子線トラックエンドにおける水の放射線分解最初期過程について、計算シミュレーションに基づいた理論的研究を実施した結果から、1次電子線照射によりDNA鎖切断を含む複数の塩基損傷が1nm以内に密に生成され得ることが示された。この複雑DNA損傷は損傷除去修復が困難である。更に、その複雑損傷部位から数nm離れた位置に2次電子により塩基損傷が誘発されることが示された。この孤立塩基損傷部位は損傷除去修復が可能であり、結果として鎖切断に変換されるため、1次電子線により生成された鎖切断と合わせ、最終的にDNAの2本鎖切断が生成され得る。この2本鎖切断末端は塩基損傷を含むために修復効率が低下し、未修復・誤修復により染色体異常のような生物影響が誘発されることが推測された。

論文

最新放射線化学(応用編),16; 計算機シミュレーションによる放射線生物作用の初期過程の研究

渡邊 立子*; 甲斐 健師; 服部 佑哉*

Radioisotopes, 66(11), p.525 - 530, 2017/11

放射線による生物影響のメカニズムの解明には、モデルやシミュレーションを用いた研究は重要な役割を持つ。特に、生物影響メカニズムに関するモデル化や、DNA分子と細胞のような生体の異なる空間スケールから得られた実験データの関係を評価するためにはミュレーションは有効な手段である。本稿では、DNAと細胞への放射線影響のシミュレーションによる研究の概要について述べる。この中で、従来のDNA損傷推定法に加えDNA損傷生成に関わる物理化学過程の詳細を推定する新たな理論的アプローチと、DNA損傷と細胞応答のダイナミクスを推定する数理モデルも紹介する。

論文

抗酸化物質エダラボンによる活性酸素除去およびDNA酸化損傷の化学的修復

端 邦樹; Lin, M.*; 横谷 明徳*; 藤井 健太郎*; 山下 真一*; 室屋 裕佐*; 勝村 庸介*

放射線化学(インターネット), (103), p.29 - 34, 2017/04

エダラボン(3-メチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン)は高い抗酸化作用を示す物質である。本研究では、$${}^{bullet}$$OHやN$$^{bullet}$$$$_{3}$$等の酸化性ラジカルとエダラボンとの反応をパルスラジオリシス法によって測定し、発生するエダラボンラジカルの生成挙動を観察した。その結果、$${}^{bullet}$$OH以外の酸化性ラジカルとの反応は電子移動反応であるが、$${}^{bullet}$$OHとは付加体を形成することが分かった。また、DNAのモノマーであるdeoxyguanosine monophosphate(dGMP)の一電子酸化型のラジカルとの反応についても調べたところ、電子移動反応によって非常に効率よくdGMPラジカルを還元することが示された。エダラボンを添加したプラスミドDNA水溶液への$$gamma$$線照射実験によって、実際のDNA上に発生したラジカルの除去効果を調べたところ、塩基損傷の前駆体に対してエダラボンが作用することが示された。これらの結果は、生体内においてエダラボンが酸化性ラジカルの捕捉作用だけでなく、ラジカルによって酸化されたDNAを化学的に修復する作用も示すことを示唆するものである。

論文

高エネルギー電子線により水中で生成された2次電子の動的挙動

甲斐 健師; 横谷 明徳*; 藤井 健太郎*; 渡邊 立子*

陽電子科学, (8), p.11 - 17, 2017/03

放射線により、DNAの数nm以内に複数の損傷部位が生成されると、細胞死や染色体異常のような生物影響が誘発されると考えられている。著者らは、DNA損傷生成の機構に関係すると考えられる細胞内の放射線作用の解析として、細胞と組成の近い水中で高エネルギーの1次電子線・陽電子線により生成される2次電子の動的挙動を計算した。その結果、2次電子は、親イオン近傍で電離・電子的励起を誘発しやすく、減速した電子の約10%は、クーロン引力により親イオン付近に分布することが分かった。続いて、これらの計算結果から、以下のように複雑なDNA損傷の生成機構を推定した。DNA内部から電離した2次電子は、DNA外部に飛び出す前に、DNA内部で電離・電子的励起を誘発可能である。さらに、クーロン力により引き戻された電子は、DNAの水和層で水和前電子になり、解離性電子移行によりDNA損傷を誘発可能である。結果として、1次電子線・陽電子線のみならず2次電子の作用により、1nm以内に複雑DNA損傷が生成され得る。

論文

紫外円二色性スペクトルを用いたタンパク質構造研究

泉 雄大; 山本 悟史*; 藤井 健太郎; 横谷 明徳

放射線生物研究, 51(1), p.91 - 106, 2016/03

放射線などのストレス応答に対する細胞内のタンパク質反応ネットワークの調整機構の解明に大きな威力を発揮すると考えられる円二色性(CD)スペクトル測定の実験、解析方法の解説を行うと共に、われわれがCDスペクトル測定により同定したヒストンタンパク質H2A, H2BのDNA損傷誘起二次構造変化について紹介した。

論文

Cellular automaton-based model for radiation-induced bystander effects

服部 佑哉; 横谷 明徳; 渡辺 立子

BMC Systems Biology (Internet), 9, p.90_1 - 90_22, 2015/12

 被引用回数:8 パーセンタイル:37.35(Mathematical & Computational Biology)

低線量放射線が照射された細胞集団では、細胞間シグナル伝達により、放射線が当たっていない細胞に放射線の影響が伝達する。低線量の放射線による生物影響の評価やリスクを考える上で、個々の細胞間の照射影響伝達が組織や細胞集団に与える影響を調べることは重要である。本研究では、2種類の細胞間シグナル伝達を考慮した細胞集団の放射線応答モデルを構築し、モデルの特性を解析した。モデルは、1細胞レベルで細胞集団の動的変化を表現した数理モデルのセルオートマトンをベースとして、(1)放射線照射、(2)細胞間シグナルの生成と伝達、(3)DNA損傷の誘発、(4)細胞周期変化の要素を新たに導入した。細胞間シグナル伝達では、低線量放射線応答モデルとしては初めて、異なる伝達経路である培養液経由とギャップ結合経由を両方とも考慮した。細胞応答では、細胞周期の時間変化に着目した。モデルの特性解析では、照射線量と細胞間シグナルの伝達経路が、細胞周期変化に与える影響を調べた。解析結果から、細胞周期停止を示す細胞の数が照射線量に対して非線形に増加することが分かった。また、2種類の細胞間シグナル伝達ともに細胞周期停止を誘発し、その細胞数は伝達経路によって異なる時間変化を示した。モデルが示した特性は、今後、実験と比較して検証する。本モデルは、細胞間シグナル伝達による時間・空間的な細胞集団の変化を追跡可能であり、低線量放射線の応答解析に有用である。

論文

Secondary structure alterations of histones H2A and H2B in X-irradiated human cancer cells; Altered histones persist in cells for at least 24 hours

泉 雄大; 山本 悟史*; 藤井 健太郎; 横谷 明徳

Radiation Research, 184(5), p.554 - 558, 2015/11

 被引用回数:4 パーセンタイル:59.33(Biology)

We measured and compared the circular dichroism (CD) spectra and secondary structures of histone proteins H2A, H2B, and their variants extracted from X-irradiated and unirradiated human HeLa cells. Compared to unirradiated cells, a relative increase in $$alpha$$-helix structure and decrease in other secondary structures was observed in X-irradiated cells. These structural alterations persisted for at least 24 hours, which is substantially longer than the 2 hours generally known to be required for DNA double strand break repair.

論文

Localization estimation of ionizing radiation-induced abasic sites in DNA in the solid state using fluorescence resonance energy transfer

赤松 憲; 鹿園 直哉; 齊藤 毅*

Radiation Research, 183(1), p.105 - 113, 2015/01

 被引用回数:12 パーセンタイル:25.01(Biology)

DNAに生じた傷(DNA損傷)のほとんどは生物が有する損傷修復機構によって元通りに修復されるが、中には修復困難なタイプの傷があり、これが突然変異や発癌の原因になるといわれている。修復困難とされる損傷型のひとつに「クラスター損傷」(複数の損傷がDNA鎖上の狭い領域に集中的に生じている)がある。しかしながら、その化学構造・損傷局在性の程度・生成頻度等の実体はほとんど明らかになっていない。そこで我々は、クラスター損傷の実体、特に局在性を実験的に解明するために、蛍光共鳴エネルギー移動を利用した損傷位置局在性評価法(FRET法)の開発を行ってきた。検出対象の損傷には脱塩基部位(AP)を選び、FRET法を、種々の放射線($$^{60}$$Co $$gamma$$線,ヘリウム・炭素イオンビーム)を照射した乾燥DNA試料に適用したところ、特に飛跡末端の炭素イオンビームでは、飛跡中でクラスター化した損傷が生じることが明らかとなった。

論文

Induction of genetic instability by transfer of a UV-A-irradiated chromosome

漆原 あゆみ*; 児玉 靖司*; 横谷 明徳

Mutation Research; Genetic Toxicology And Environmental Mutagenesis, 766, p.29 - 34, 2014/05

 被引用回数:2 パーセンタイル:86.93(Biotechnology & Applied Microbiology)

Ionizing radiation induces genetic instability in the progeny of irradiated cells. Previous studies suggest that DNA double strand-breaks (DSBs) and subsequent repair processes are involved in the induction of genetic instability. Since it seems unlikely that DSBs persist trough several cycle of cell division, we hypothesize that some DNA lesions that remained after repair of DSBs is relevant to the induction of genetic instability. To elucidate whether genetic instability is induced by non-DSBs type of damage, particularly oxidative base lesions, we transferred irradiated chromosome into unirradiated recipient cells by microcell fusion. The transferred chromosomes were analyzed by whole chromosome painting fluorescence in situ hybridization (WCP-FISH). The microcell hybrids transferred with UV-A irradiated human chromosomes increased their ploidy. In addition, chromosome aberrations occurred not only in the UV-A irradiated human chromosome but also in the unirradiated mouse chromosomes, and the frequencies of these abnormalities were increased depending on the irradiation dose of transferred human chromosomes. These results suggest that the non-DSBs damage induced genetic instability.

論文

Characterization of pathways dependent on the ${it uvsE}$, ${it uvrA1}$ or ${it uvrA2}$ gene product for UV resistance in ${it Deinococcus radiodurans}$

田中 将志*; 鳴海 一成; 舟山 知夫; 菊地 正博; 渡辺 宏*; 松永 司*; 二階堂 修*; 山本 和夫*

Journal of Bacteriology, 187(11), p.3693 - 3697, 2005/06

 被引用回数:28 パーセンタイル:49.93(Microbiology)

放射線抵抗性細菌は紫外線耐性に関与するDNA修復遺伝子${it uvsE}$, ${it uvrA1}$, ${it uvrA2}$遺伝子を持っている。これらの遺伝子破壊株を作成し、紫外線によるDNA損傷の修復にかかわる遺伝子の機能を解析した。その結果、これらの遺伝子は紫外線による突然変異誘発には関与していないこと,${it uvrA2}$遺伝子は紫外線耐性にあまり関与していないこと,${it uvsE}$遺伝子はシクロブタン型ピリミジンダイマーと6-4光産物の紫外線誘発DNA損傷の除去にかかわっていること,${it uvrA1}$遺伝子はおもに6-4光産物の除去のみに働くことなどがわかった。また、3種類の遺伝子を全て欠損させた破壊株でも、紫外線損傷DNAの除去活性が完全には失われていないことから、未知のDNA損傷除去機構の存在が示唆された。おそらく、この未知機構の一部は、DNA組換え修復機構によっていると考えられた。

論文

Roles of arabidopsis ${it AtREV1}$ and ${it AtREV7}$ in translation synthesis

高橋 真哉; 坂本 綾子; 佐藤 修正*; 加藤 友彦*; 田畑 哲之*; 田中 淳

Plant Physiology, 138(2), p.870 - 881, 2005/06

 被引用回数:41 パーセンタイル:25.49(Plant Sciences)

植物はDNA変異原の曝露により生じるDNA損傷の影響を回避するために、さまざまな機構を備えている。DNA損傷乗り越え複製(TLS)はその一つである。近年、誤りがちなDNA損傷乗り越え複製(error-prone TLS)にかかわる、DNAポリメラーゼ$$zeta$$のサブユニット${it REV3}$のシロイヌナズナホモログ(${it AtREV3}$)の遺伝子破壊系統rev3が単離,解析され、植物でもerror-prone TLSの存在が示唆された。本研究では、error-prone TLSで機能していると予想される、シロイヌナズナ${it AtREV1}$, ${it AtREV7}$遺伝子の遺伝子破壊系統(${it rev1}$, ${it rev7}$)の単離,解析を行い、植物のerror-prone TLSについてより詳細な解析を試みた。${it rev1}$は、UV-B, DNA架橋剤に対して感受性を示し、${it rev3}$株のDNA変異原に対する感受性と傾向が似ていた。一方で${it rev7}$は長期間のUV-B, DNA架橋剤に対して感受性を示した。この結果は${it AtREV1}$, ${it AtREV7}$が程度の違いはあるがDNA変異原によって誘導された各種DNA損傷の回避に関与していることを強く示唆しており、植物にも他の生物と同様のerror-prone TLSが存在すると考えられた。

論文

"$$In situ$$" observation of guanine radicals induced by ultrasoft X-ray irradiation around the K-edge regions of nitrogen and oxygen

横谷 明徳; 赤松 憲; 藤井 健太郎; 鵜飼 正敏*

International Journal of Radiation Biology, 80(11-12), p.833 - 839, 2004/12

 被引用回数:7 パーセンタイル:49.74(Biology)

窒素及び酸素の内殻励起と、これに引き続き起こるオージェ過程により引き起こされるDNA塩基損傷のメカニズムを明らかにするため、SPring-8のアンジュレータービームラインに新たに設置された電子常磁性共鳴(EPR)装置を用いて、グアニンラジカルを調べた。この装置は、軟X線の照射とこれにより試料中に生じるラジカル測定を同時に行うことが可能である。このようなユニークな装置の特性を生かすことで、グアニンペレット中に極めて短寿命のラジカルが生じることが明らかにされた。このラジカルは、ビーム照射を止めても77kで安定に存在するグアニンカチオンラジカルとは、明らかに異なるスペクトルを示した。この短寿命ラジカルは、特に酸素の1S$$rightarrow$$$$sigma$$$$^{*}$$共鳴励起により強く観測され、窒素のK殻励起ではほとんど生じなかった。以上のことからグアニンラジカルの生成には、分子中のカルボニル酸素が重要と結論された。

論文

Decomposition of 2-deoxy-$$D$$-ribose by irradiation with 0.6 keV electrons and by 0.5 keV ultrasoft X-rays

藤井 健太郎; 赤松 憲; 横谷 明徳

International Journal of Radiation Biology, 80(11-12), p.909 - 914, 2004/11

 被引用回数:9 パーセンタイル:41.6(Biology)

放射線のトラックエンドで生じる低エネルギー電子によって引き起こされるDNAダメージは、さまざまな過程を経て進むと考えられ、非常に複雑である。損傷を引き起こす線源として単色超軟X線を利用した内殻励起を用いることにより、このような複雑なプロセスをオージェ過程といった特定の過程を選択することが可能になる。本研究では軟X線及び低エネルギー電子線を照射することにより、2-deoxy-$$D$$-ribose分子の酸素K殻励起を行い、その後に生成する正イオンの脱離を四重極質量分析器によって観測した。それによると、538eVの軟X線照射によって、H$$^{+}$$,CH$$_{x}^{+}$$,C$$_{2}$$H$$_{x}^{+}$$,CO$$^{+}$$,CHO$$^{+}$$,CH$$_{2}$$OH$$^{+}$$及びC$$_{3}$$H$$_{x}$$O$$^{+}$$の脱離が観測された。一方、低エネルギー電子衝撃によって得られたマスパターンは、H$$^{+}$$イオン収量が比較的多い以外は、軟X線衝撃によって得られたスペクトルと良い一致を示した。両者の違いは軟X線と電子線の衝突モードの違いによるものと考えられる。このように、異なる線源による照射によって得られたデータを比較することによって、2-deoxy-$$D$$-riboseの分解を通して、DNA鎖切断や塩基損傷のメカニズムについてのディスカッションを行った。

論文

DNA strand breaks by direct energy deposition by Auger and photo-electrons ejected from DNA constituent atoms following K-shell photoabsorption

渡邊 立子; 横谷 明徳; 藤井 健太郎; 斎藤 公明

International Journal of Radiation Biology, 80(11-12), p.823 - 832, 2004/11

 被引用回数:13 パーセンタイル:30.13(Biology)

軟X線領域には、DNAを構成する元素,炭素,窒素,炭素及びリンのK殻の吸収端が含まれる。このためDNAを軟X線照射した場合に放出される二次電子のエネルギースペクトルは、吸収端の上下で大きく異なる。特に、DNA構成元素から放出される二次電子は飛程が短いため、DNAに与える損傷の生成効率は、二次電子のスペクトルに敏感に左右されるはずである。本研究では、K殻吸収端を挟む上下のエネルギーの単色X線を選んでDNAを照射した場合の二次電子のエネルギースペクトル,エネルギー付与分布,DNA鎖切断の生成効率との関係を、光吸収過程のモデル化及び二次電子の飛跡をシミュレーションすることにより解析した。この結果、K殻吸収が起こるとリンの場合は鎖切断効率が増加するが、他の元素の場合には収率が減少するなど、吸収端上下での大きなスペクトル変化がDNA鎖切断の生成効率に影響することを予測することができた。

論文

暮らしや産業界に役立つ魔法の力,4; イオンビームの利用

横田 渉

企業サポートぐんま, P. 12, 2004/07

イオンと物質の相互作用を平易に解説するとともに、それを利用したイオンビームによる研究開発の実例として、イオンビーム育種によるキクやカーネーションの創出,宇宙用半導体の耐放射線性評価,マイクロビームを用いたPIXE分析などを紹介する。

論文

PprI: A General switch responsible for extreme radioresistance of ${it Deinococcus radiodurans}$

Hua, Y.*; 鳴海 一成; Gao, G.*; Tian, B.*; 佐藤 勝也; 北山 滋; Shen, B.*

Biochemical and Biophysical Research Communications, 306(2), p.354 - 360, 2003/06

 被引用回数:127 パーセンタイル:4.11

放射線抵抗性細菌デイノコッカス・ラジオデュランスの放射線高感受性変異株の解析から、DNAの修復と損傷防御機構を担う主要スイッチタンパク質PprIを同定した。放射線高感受性変異株では、この遺伝子がトランスポゾンの挿入によって機能を失っていた。この遺伝子を完全に破壊すると放射線感受性が増大し、野生型遺伝子を導入すると放射線耐性が復帰した。放射線照射に伴い、PprIは${it recA}$遺伝子及び${it pprA}$遺伝子の発現を誘導するとともに、カタラーゼ活性をも助長した。これらの結果は、PprIタンパク質が、放射線応答におけるDNAの修復と防御の調節機構に重要な役割を果たしていることを強く示唆している。

論文

DNA及びそのサイト選択的励起による損傷の分光学的研究

藤井 健太郎

放射光, 16(3), p.151 - 158, 2003/05

本研究では高輝度光源からの単色軟X線を用いて、まず、DNA構成塩基の窒素及び酸素のNEXAFSスペクトルの測定を行った。それによると、塩基種の違いによる電子状態の違いによってDNA中で、塩基を選択的に励起する、「塩基選択的励起」の可能性を見いだすことができた。また、NEXAFSスペクトルの入射光偏光角度依存性より、adenine, guanine, uracil薄膜は分子が配向構造をもつことが明らかになった。さらに、軟X線によるDNA損傷のメカニズムについて探るために、光照射によって生じたイオンを検出するための、装置を立ち上げ、いくつかのDNA構成分子について、酸素K殻励起領域での脱離イオン観測を行い、直接励起によって生じるDNA損傷のメカニズムについての有力な知見を得ることができた。

論文

Detection of DNA damage induced by heavy ion irradiation in the individual cells with comet assay

和田 成一; 夏堀 雅宏*; 伊藤 伸彦*; 舟山 知夫; 小林 泰彦

Nuclear Instruments and Methods in Physics Research B, 206, p.553 - 556, 2003/05

 被引用回数:3 パーセンタイル:69.32

宇宙環境における高LET重粒子線被曝の生物影響を解明するためには、低線量・低フルエンスの重イオン照射によって細胞に誘導されるDNA損傷を正しく解析する必要がある。しかし、低フルエンスの重イオンはランダムにヒットするため、細胞に対する重粒子1個の生物学的効果を直接に検出することはこれまで困難だった。そこで、個々の細胞ごとのDNA損傷を評価することが可能なコメットアッセイ法を用いるとともに、同時に各細胞での重イオンのヒット位置を飛跡検出器CR-39を用いて直接に検出することが可能な方法を開発し、動物培養細胞の核にヒットしたイオン粒子数と、その細胞に生じたDNA損傷の程度を同時に検出する方法を確立した。そして、異なるLET値を有するいくつかの重粒子線照射によって細胞に誘導されたDNA損傷を定量的に解析し、照射したイオンのLET値との関連を解析した。

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