Molecular dynamics simulation of clustered DNA damage sites containing 8-oxoguanine and abasic site

8-oxoguanine及びabasic siteを含むDNAクラスター損傷の分子動力学的シミュレーション

藤本 浩文*; Pinak, M.; 根本 俊行*; O'Neill, P.*; 久米 悦雄 ; 斎藤 公明  ; 前川 秀明*

Fujimoto, Hirofumi*; Pinak, M.; Nemoto, Toshiyuki*; O'Neill, P.*; Kume, Etsuo; Saito, Kimiaki; Maekawa, Hideaki*

電離放射線によるDNAクラスター損傷は修復され難く、細胞のガン化など生体にとって深刻な事態を引き起こす原因の一つと考えられている。DNAクラスター損傷を持つDNA分子には、単独の損傷を持つ分子と比べるとDNA修復酵素が作用し難いことが、生化学的・分子生物学的実験によって示されているが、どのような要因が酵素の作用阻害に関わっているかはいまだ不明である。そこで本研究では、DNAクラスター損傷における酵素の作用阻害の要因を、計算科学的手法を用いて考察した。既報の実験で用いられたDNA分子と同配列となるように、7,8-dihydro-8-oxoguanine(8-oxoG)及びapurinic/apyrimidinic(AP) siteという2つの酸化損傷部位が数塩基はなれた位置に存在する40merのDNA分子を、2損傷部位間の距離を変えて6種類設計し、それぞれに対し分子動力学的(MD)シミュレーションを1nsのオーダーで行った。その結果、損傷部位における分子の屈曲や、損傷塩基と相補鎖上の塩基との相互静電エネルギーの減少など損傷DNA分子に特徴的な構造や性質が観察された。これらの特徴によって修復酵素がDNAに結合できず、したがって修復効率が低下したのではないかと推察される。

Clustered DNA damage sites induced by ionizing radiation have been suggested to have serious consequences to organisms. In this study, approaches based on molecular dynamics (MD) simulation have been applied to examine conformational changes and energetic properties of DNA molecules containing clustered damage sites consisting of 2 lesioned sites, 8-oxoG and AP site. After 1 nanosecond of MD simulation, one of the 6 DNA molecules containing a clustered damage site develop specific characteristic features: sharp bending at the lesioned site and weakening or complete loss of electrostatic interaction energy between 8-oxoG and bases locating on the complementary strand. From these results it is suggested that these changes would make it difficult for the repair enzyme to bind to the lesions within the clustered damage site and thereby result in a reduction of its repair capacity.