クラスターDNA損傷が修復酵素hOGG1の基質認識に及ぼす影響

Study of effect of cluster damage on recognition mechanism of hOGG1 by molecular dynamics simulation

樋口 真理子; Pinak, M.

Higuchi, Mariko; Pinak, M.

放射線により損傷が10から20ベースペア以内に複数の損傷が生じることがあり、これをクラスター損傷と呼ぶ。クラスター損傷は単独損傷と比較して修復が阻害される傾向がある。8オキソグアニンの相補鎖上の数ベースペア離れた位置にAPサイトや一本鎖鎖切断がある損傷は修復が困難なクラスター損傷の例である。このクラスター損傷は修復酵素hOGG1による8オキソグアニンの修復を阻害することが実験によりわかっている。8オキソグアニンとの相対位置により修復率が変わるが、その原因はわかっていない。本研究では損傷DNAと修復酵素hOGG1の複合体の分子動力学シミュレーションを用いて修復阻害の仕組みの解明を目指した。APサイトあるいは鎖切断を複合体中のDNA上に配置し、場所を変えて数種類のシミュレーションを行った。その結果、鎖切断の位置によってDNAの構造揺らぎが変わることがわかった。損傷の位置によって酵素との接触面積が変わるからと考えられる。

Ionizing radiation leads to clustered DNA damage sites, which are defined as two or more single lesions induced within 10-20 base pairs (bp). In general, these sites are repaired with less efficiency than single lesions. So far the detail mechanism of repair of multiple lesions is not known. A cluster damage containing a single strand break (SSB) within a few base pairs opposite to a 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8oxoG) is one example of damage that is difficult to repair. In this study, we present results of molecular dynamics (MD) simulation of the models of complex of hOGG1 and cluster damaged DNA. Each model DNA contains two damages, SSB and 8oxoG. The separation of the location of the SSB from the 8oxoG on the opposite strand were +1bp, -1bp and -3bp, respectively. According to the observed results, the fluctuation of each damaged DNA was dependence on the separation between the two damages because the extent of contact with hOGG1 was different.