A Mathematical model of modification of cell-cycle progression by radiation-induced bystander effects

放射線誘発バイスタンダー効果による細胞周期変調の数理モデル

服部 佑哉; 横谷 明徳; 渡辺 立子

Hattori, Yuya; Yokoya, Akinari; Watanabe, Ritsuko

放射線が照射された細胞から、同じ細胞集団内の放射線が当たっていない細胞へ、細胞間シグナル伝達によって放射線の影響が伝達するバイスタンダー効果が知られている。本研究では細胞周期に着目し、細胞間シグナル伝達による細胞周期の変調がシミュレート可能な細胞集団の放射線応答モデルを構築した。本モデルは、(1)細胞への放射線照射、(2)放射線誘発の細胞間シグナル伝達、(3)放射線と細胞間シグナルに誘発されたDNA損傷、(4)DNA損傷による細胞周期変調と細胞死の4つのステップから構成される。シグナル伝達経路は、培養液経由とギャップ結合経由の2つの経路を考慮した。細胞周期は、チェックポイントで一時停止する仮想時計として表現した。本モデルを使って、細胞が隣接しない(ギャップ結合によるシグナル伝達がない)細胞密度が疎な細胞集団と細胞が隣接する(ギャップ結合によるシグナル伝達がある)細胞密度が密な細胞集団を同じシミュレーション空間内に設置し、細胞密度が密な細胞集団の一部の細胞にのみ放射線を照射した。照射後、細胞密度が密な細胞集団は、疎な集団と比べて、細胞周期が一時停止する細胞数が多かった。これは、ギャップ結合経由シグナルの伝達によってバイスタンダー効果が増加することを示しており、ギャップ結合経由バイスタンダー効果に関する従来の報告と一致した。発表では、培養液経由とギャップ結合経由の伝達経路の違いによる細胞周期変調への影響の違いについて報告する。

It is widely recognized that bystander phenomena are caused by two intercellular signaling pathways, via culture medium and gap junctions. We consider that modeling the bystander effect on cell-cycle progression is the first step toward investigating the mechanism of transgenerational effects, which ultimately trigger radiation-induced carcinogenesis. Our model describes the cultured cellular population as two-dimensional grids. The simulation algorithm consists of four steps: (1) irradiation, (2) generation and diffusion of intercellular signals, (3) induction of DNA damage by direct irradiation and intercellular signals, (4) response on cell cycle for DNA damage. The cell cycle is represented as a virtual clock that includes several checkpoint pathways within a cyclic process. Using this model, we simulated how affect the intercellular signals on cellular responses in sparsely and densely cultured conditions. In this work, we adopted life-time and diffusion constant of cytokine and calcium ion for signals via culture medium and signals via gap-junction, respectively. The simulation shows that the signals increased cell-cycle modification with increase of dose. The bystander effect on cell-cycle was significant for cells in sparse condition than in dense condition, showing that the model works reasonably. However, the effect of signals via gap-junction was unexpectedly small. It was caused by the short life-time of calcium ion. It indicates that other mechanism as reemission of other substances should be considered for the model of gap-junction. Obtaining the experimental data comparable with our simulation can be of great help to understand the mechanism of bystander effect.