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渡邊 立子*; 甲斐 健師; 服部 佑哉*
Radioisotopes, 66(11), p.525 - 530, 2017/11
放射線による生物影響のメカニズムの解明には、モデルやシミュレーションを用いた研究は重要な役割を持つ。特に、生物影響メカニズムに関するモデル化や、DNA分子と細胞のような生体の異なる空間スケールから得られた実験データの関係を評価するためにはミュレーションは有効な手段である。本稿では、DNAと細胞への放射線影響のシミュレーションによる研究の概要について述べる。この中で、従来のDNA損傷推定法に加えDNA損傷生成に関わる物理化学過程の詳細を推定する新たな理論的アプローチと、DNA損傷と細胞応答のダイナミクスを推定する数理モデルも紹介する。
Cs渡辺 立子; 服部 佑哉; 甲斐 健師
International Journal of Radiation Biology, 92(11), p.660 - 664, 2016/11
被引用回数：2 パーセンタイル：19.46(Biology)本研究では、Csによる内部照射の担い手となるオージェ電子や内部転換電子等の低エネルギー電子のエネルギースペクトルや電子の放出位置の違いが、DNAレベルの微小な標的における線量分布とDNA損傷に与える影響を明らかにするために、電子線のトラックの微視的なシミュレーションに基づいた、線量分布とDNA損傷スペクトル(量や質)の推定を行った。方法としては、細胞集団モデルを標的系として、微視的なトラックシミュレーションを行い、次に、DNA損傷生成モデルに基づいた損傷スペクトルを計算した。計算結果を解析したところ、オージェ電子線等によるDNA損傷のスペクトルには、外部照射(
線照射)の場合と比べて大きな差が生じないことが示され、内部照射は外部照射と比べてDNA損傷が起きやすいということはないという結果が得られた。
服部 佑哉; 横谷 明徳; 渡辺 立子
BMC Systems Biology (Internet), 9, p.90_1 - 90_22, 2015/12
被引用回数：17 パーセンタイル：65.94(Mathematical & Computational Biology)低線量放射線が照射された細胞集団では、細胞間シグナル伝達により、放射線が当たっていない細胞に放射線の影響が伝達する。低線量の放射線による生物影響の評価やリスクを考える上で、個々の細胞間の照射影響伝達が組織や細胞集団に与える影響を調べることは重要である。本研究では、2種類の細胞間シグナル伝達を考慮した細胞集団の放射線応答モデルを構築し、モデルの特性を解析した。モデルは、1細胞レベルで細胞集団の動的変化を表現した数理モデルのセルオートマトンをベースとして、(1)放射線照射、(2)細胞間シグナルの生成と伝達、(3)DNA損傷の誘発、(4)細胞周期変化の要素を新たに導入した。細胞間シグナル伝達では、低線量放射線応答モデルとしては初めて、異なる伝達経路である培養液経由とギャップ結合経由を両方とも考慮した。細胞応答では、細胞周期の時間変化に着目した。モデルの特性解析では、照射線量と細胞間シグナルの伝達経路が、細胞周期変化に与える影響を調べた。解析結果から、細胞周期停止を示す細胞の数が照射線量に対して非線形に増加することが分かった。また、2種類の細胞間シグナル伝達ともに細胞周期停止を誘発し、その細胞数は伝達経路によって異なる時間変化を示した。モデルが示した特性は、今後、実験と比較して検証する。本モデルは、細胞間シグナル伝達による時間・空間的な細胞集団の変化を追跡可能であり、低線量放射線の応答解析に有用である。
服部 佑哉; 鈴木 芳代; 舟山 知夫; 小林 泰彦; 横谷 明徳; 渡辺 立子
Radiation Protection Dosimetry, 166(1-4), p.142 - 147, 2015/09
被引用回数：5 パーセンタイル：39.50(Environmental Sciences)本研究では、細胞集団中の細胞間シグナル伝達と細胞周期の時間・空間的な動態を計算可能な数理モデルを構築し、照射する放射線の線量や照射領域によってシグナル伝達がどのように変化するのか、その結果、放射線応答として細胞周期や細胞の生存にどのような変化が現れるのかを明らかにすることを目的とする。提案する放射線応答モデルでは、細胞間のシグナルをギャップ結合経由のシグナルX、培養液経由のシグナルYとし、これら2つのシグナル伝達を誘発する放射線をシグナルZとして表現する。個々の細胞の細胞周期は、周期的な進行(G1, S, G2, M期)がシグナルX, Y, Zによって停止する仮想時計として表現する。講演では、2次元平面上に配置された細胞集団にシグナルZが入力されたとき、シグナルX, Yが拡散方程式に基づいて集団全体に伝達する様子と、各シグナルによって仮想時計(細胞周期)が変化する様子について、線量や照射領域を変えた計算結果の一例を示し、放射線応答の解析に対する本モデルの有用性を報告する。
鈴木 芳代; 服部 佑哉; 坂下 哲哉; 舟山 知夫; 横田 裕一郎; 池田 裕子; 小林 泰彦
JAEA-Review 2014-050, JAEA Takasaki Annual Report 2013, P. 88, 2015/03
The nematode 
is a good 
model system to examine radiation effects on vital functions such as locomotion, feeding, learning and memory. Using , we recently investigated the radiation effects on locomotion (snake-like crawling motion) and found that whole-body irradiation significantly reduced locomotion. Furthermore, we focused on the pharyngeal pumping motion (chewing and swallowing), which is a rapid periodic motion, and found that the proportion of pumping-motion arrest increased after whole-body irradiation. As the next step, we started to examine whether or not the effects observed after whole-body irradiation could be induced by microbeam irradiation to a very limited region. In this report, we summarize the results of microbeam irradiation experiments we carried out in the past few years. Main findings in this study are the following: (1) Effects of the region-specific microbeam irradiation differ depending on types of motion, and (2) effects of whole-body irradiation tend to be more effective than those of the region-specific microbeam irradiation at the same irradiation dose. Further studies on the mechanisms underlying the radiation-induced changes of movements are required.
locus in normal human fibroblasts induced by C-, Ne- and Ar-ion microbeams鈴木 雅雄*; 舟山 知夫; 横田 裕一郎; 武藤 泰子*; 鈴木 芳代; 池田 裕子; 服部 佑哉; 小林 泰彦
JAEA-Review 2014-050, JAEA Takasaki Annual Report 2013, P. 78, 2015/03
これまでに、バイスタンダー効果で誘発される細胞死や染色体変異における照射イオン種依存性の解析を進めてきた。2015年度の研究では、バイスタンダー効果による遺伝子の変異誘発におけるイオン種依存性を、ヒト正常線維芽細胞を用いて解析した。コンフルエントに培養した細胞試料に対し、16
16マトリックス照射法で、異なる核種(炭素,ネオン,アルゴン)のマイクロビーム照射を行った。遺伝子の変異誘発頻度は、6-チオグアニン耐性コロニーの頻度で測定した。炭素イオンマイクロビーム照射した試料では、非照射試料およびギャップジャンクション経由の細胞間情報伝達に特異的な阻害剤で処理した試料と較べ、変異頻度が6倍高くなった。一方、ネオン及びアルゴンマイクロビームで照射した試料では、このような変異頻度の上昇が認められなかった。この結果は、ギャップジャンクションを介したバイスタンダー効果による突然変異誘発において、イオン種依存性が存在すること意味する。
mutants to microbeam irradiation坂下 哲哉; 鈴木 芳代; 服部 佑哉; 池田 裕子; 武藤 泰子*; 横田 裕一郎; 舟山 知夫; 浜田 信行*; 白井 花菜*; 小林 泰彦
JAEA-Review 2014-050, JAEA Takasaki Annual Report 2013, P. 74, 2015/03
昆虫・哺乳動物等を用いた実験から、放射線被ばくにより学習障害等の神経系への影響がもたらされることが示唆されている。我々は、神経系を研究するためのモデル生物として知られる線虫を用いて、化学走性学習が、特定の条件下においてのみコバルト60線照射の影響を受けることを明らかにした。しかし、線虫のどの部位における放射線応答が、化学走性学習行動の変化を誘導するかは明らかでない。そこで、我々は、炭素イオンマイクロビームを用いて、線虫の化学走性学習に対する直接的な放射線の影響部位を明らかにすることを目的とした。マイクロビーム照射技術は、細胞あるいは組織レベルでの直接的な放射線の影響を調べるための有効なツールとして知られている。本報告では、2つの線虫変異体(
, 
)に対して、マイクロビームの局部照射を行った結果について報告する。
鈴木 雅雄*; Autsavapromporn, N.*; 宇佐美 徳子*; 舟山 知夫; Plante, I.*; 横田 裕一郎; 武藤 泰子*; 鈴木 芳代; 池田 裕子; 服部 佑哉; et al.
Journal of Radiation Research, 55(Suppl.1), P. i54, 2014/03
It is essentially important for evaluating risk such a low-dose-rate exposure as the accident of Fukushima Daiichi Nuclear Power Plants to examine bystander effects induced by low-LET electromagnetic radiations, such as X or rays. We have been studying the cellular responses in normal human fibroblasts by targeted cell nucleus irradiations with monochromatic X-ray microbeams (5.35 keV) produced by Photon Factory in High Energy Accelerator Research Organization. The results indicated that the bystander effect in cell- killing effect was observed in the targeted cell nucleus irradiation, not in the random irradiation containing both cell nucleus and cytoplasm by Poisson distribution. The results suggest that energy deposition in cytoplasm is an important role of inducing bystander effects in case of low-LET radiations. We have also been investigating high-LET-radiation induced bystander effects using the heavy-ion microbeams at Takasaki Ion Accelerators for Advanced Radiation Application in Japan Atomic Energy Agency. Only 0.04% of the total numbers of normal human fibroblasts were irradiated with C-ion (220 MeV), Ne-ion (260 MeV) and Ar-ion (460 MeV) microbeams collimated at 20 micro meter in diameter. Cell-killing effect and gene mutation at HPRT locus in the cells irradiated with C ions were higher beyond our expectations and returned the estimated values that only 0.04% of the total cells were irradiated when using the specific inhibitor of gap junctions. On the other hand, no induced biological effects were observed in Ne and Ar ions whether the inhibitor was applied or not. The result suggested that the C-ion microbeam was capable of inducing bystander cellular effects via gap junction mediated cell-cell communication. There is clear evidence that bystander cellular effects are dependent on radiation quality.
based on FitzHugh-Nagumo equations服部 佑哉; 鈴木 芳代; 曽 智*; 小林 泰彦; 辻 敏夫*
Artificial Life and Robotics, 17(2), p.173 - 179, 2012/12
The pharyngeal pumping motion to send food to the bowel is a rhythmic movement in . We proposed a computer simulation of the pumping motion to investigate the mechanisms of rhythm phenomena in living organisms. To conduct the simulations we developed a mathematical model of the pharyngeal muscle that corresponds to the actual structure at a muscular level, and which generates the pumping rhythms. Each of 29 cells was modeled as a membrane potential model based on FitzHugh-Nagumo Equations to simulate the internal response. The electrophysiological responses of the pharyngeal muscular cells were measured as an electropharyngeogram (EPG) that records the activities of the pharynx as a signal pattern, including the membrane potentials in multiple cells. We also developed an EPG model that calculated EPG based on the outputs of individual membrane-potential models. We confirmed that our model of the pharynx could generate rhythms similar to the EPG measured from .
服部 佑哉; 鈴木 芳代; 曽 智*; 小林 泰彦; 辻 敏夫*
Neural Computation, 24(3), p.635 - 675, 2012/03
被引用回数：6 パーセンタイル：33.80(Computer Science, Artificial Intelligence)Neural oscillator with a double-chain structure is one of the central pattern generator models used to simulate and/or understand rhythmic movements in living organisms. However, it is difficult to reproduce desired rhythmic signals by tuning an enormous number of parameters of neural oscillators. In this study, we propose an automatic tuning method consisting of two parts. The first involves tuning rules for both the time constants and the amplitude of the oscillatory outputs based on theoretical analyses of the relationship between parameters and outputs of the neural oscillators. The second involves an evolutionary tuning method with a two-step genetic algorithm (GA), consisting of a global GA and a local GA, for tuning of parameters such as neural connection weights that have no exact tuning rule. Using numerical experiments, we confirmed that the proposed tuning method could successfully tune all parameters and generate sinusoidal waves. The tuning performance of the proposed method was less affected by factors such as the number of excitatory oscillators or the desired outputs. Furthermore, the proposed method was applied to the parameter-tuning problem of some types of artificial and biological wave reproduction, and yielded optimal parameter values that generated complex rhythmic signals in without trial and error.
服部 佑哉; 鈴木 芳代; 曽 智*; 小林 泰彦; 辻 敏夫*
Proceedings of 17th International Symposium on Artificial Life and Robotics (AROB 2012) (CD-ROM), p.690 - 695, 2012/01
The pharyngeal pumping motion to send food to bowel is one of rhythmic movements in 
. In the present study we introduce the computer simulation of biological responses to investigate the mechanism of rhythm generation of the pharyngeal muscle. To conduct the simulations, we develop a mathematical model of the pharynx that corresponds to the actual structure at a muscular level and is possible to generate the pumping rhythms. Each of 20 muscular cells was represented as an electrophysiological model that calculates the individual membrane potential to simulate the behavior of membrane potentials and the characteristics of each pharyngeal muscular cell. The connections between individual muscular-cell models were defined based on the actual electrical connections of muscular cells so as to transmit the membrane potentials. To examine whether the proposed model can generate the pumping rhythms in the pharynx, we simulated the electropharyngeogram (EPG), which is caused by the electrophysiological response of muscular cells and is one of the few signals possible to measure. We confirmed that the proposed model could generate rhythms similar to the EPG measured from . Moreover, our model could reproduce the EPG of a mutant. This is probably the first study that constructed a mathematical model of pharynx in and successfully simulated its rhythmic signals.
服部 佑哉; 鈴木 芳代; 曽 智*; 小林 泰彦; 辻 敏夫*
Lecture Notes in Computer Science 6352, p.401 - 410, 2010/09
Neural oscillators with a ladder-like structure is one of the central pattern generator (CPG) model that is used to simulate rhythmic movements in living organisms. However, it is not easy to realize rhythmical cycles by tuning many parameters of neural oscillators. In this study, we propose an automatic tuning method. We derive the tuning rules for both the time constants and the coefficients of amplitude by linearizing the nonlinear equations of the neural oscillators. Other parameters such as neural connection weights are tuned using a genetic algorithm (GA). Through numerical experiments, we confirmed that the proposed tuning method can successfully tune all parameters.
鈴木 芳代; 服部 佑哉; 坂下 哲哉; 舟山 知夫; 横田 裕一郎; 武藤 泰子; 池田 裕子; 小林 泰彦
no journal, ,
放射線被ばくの生体影響を考える際には、発がんリスクとともに運動機能や高次神経機能に対する影響を知ることも重要である。発表者らは、モデル生物線虫を用いて運動機能に対する放射線影響を調べ、全身照射によって全身運動(移動)が一時的に低下することを明らかにした。しかし、この結果のみからでは、放射線による運動低下が、全身の組織への影響によるものか一部の細胞への影響によるものかを判別できなかった。そこで、本研究では、線虫の体のごく一部を狙ってマイクロビームを照射し、全身運動に対する放射線影響が照射部位によって異なるか否かを調べることを目的とした。原子力機構のマイクロビーム細胞局部照射装置を用いて、線虫(成虫)の頭部,中央部,尾部の直径20
mの範囲の細胞群を狙って炭素イオンマイクロビームを照射した。照射直後に線虫を寒天平板上に移して運動を撮影し、動画をもとに10秒間の頭部屈曲回数(全身運動の評価指標)を計数した。頭部照射群, 中央部照射群, 尾部照射群の全身運動は、いずれも非照射群に対して有意に低下した。低下の度合いには照射群間で差がなかった。以上から、体の一部だけでも照射されれば、運動が低下することが初めて明らかになった。
小林 泰彦; 舟山 知夫; 田口 光正; 田中 淳; 和田 成一*; 渡辺 宏*; 古澤 佳也*; 木口 憲爾*; 深本 花菜*; 坂下 哲哉; et al.
no journal, ,
重イオンマイクロビームを用いて任意の標的細胞に対して任意の個数の粒子(線量)を照射することによって、従来のランダムな照射方法で余儀なくされていた「平均値としての照射効果」の解析から脱却し、個々の細胞に対する真の放射線生物学的効果を追求することが可能となる。また、重イオンマイクロビームを用いることによって、標的細胞におけるイオンのヒット位置と細胞応答の関係を正確に把握でき、高LET重イオンによる生物効果を理解するうえで極めて重要なイオンのトラック構造との関連を追求することが可能となる。さらに、重イオンマイクロビームは、生物組織中の特定の組織,器官,細胞を外科手術的に摘出する代わりに、体外からマイクロビームを照射して局部的に殺滅あるいは不活性化し、それによって生体に引き起こされる影響を解析するためのラジオマイクロサージャリ技術として、植物の生理機能やカイコの発生・分化過程の研究にも利用されてきた。本講演では、日本原子力研究所(現・日本原子力研究開発機構)で開発した重イオンマイクロビーム照射装置の概要と、生物機能解析研究への応用例を紹介する。
服部 佑哉
no journal, ,
放射線を線虫の全身に照射すると、エサを咀しゃく・嚥下する咽頭筋の高速な収縮・弛緩(咽頭筋運動)の頻度が一時的に低下することが、これまでに明らかとなっている。このことは、線虫の咽頭筋組織の筋細胞に放射線が何らかの影響を与えている可能性を示唆しているが、個々の細胞への影響と運動低下のメカニズムについては不明のままであった。そこで、本研究では、咽頭筋運動の放射線応答メカニズムを細胞レベルで調べるために、筋細胞の収縮・弛緩と関連する膜電位に着目して、線虫の咽頭筋の構造に基づく数理モデルを構築し、実験的には計測困難な個々の筋細胞の膜電位の計算を可能にした。また、細胞集団全体の活動から個々の細胞の活動や特性を推定する手法を考案した。この手法と咽頭筋モデルを組合せることで、計測された咽頭筋全体の電位(咽頭筋運動を反映)から咽頭筋の個々の細胞の膜電位や細胞間の電位伝達の動態を推定して、運動リズムの生成を担う細胞を絞り込むことに成功した。講演では、本手法や推定結果とともに、平成25年度より取組んでいる細胞集団における低線量放射線応答のメカニズムを細胞レベルで解明するための数理モデル研究についても紹介する。
の運動に対する放射線影響の定量評価鈴木 芳代; 服部 佑哉; 坂下 哲哉; 菊地 正博; 舟山 知夫; 横田 裕一郎; 辻 敏夫*; 小林 泰彦
no journal, ,
神経系のモデル生物である線虫に、線を照射すると、線量に依存して運動が低下する。従来より、線虫の運動性の評価には、20秒あたりの頭部の屈曲回数(Body bends)が用いられており、照射線虫の評価も非照射線虫に準じてBody bendsを指標として行われてきた。しかし、体幹後部のくねりが緩くなり、移動の範囲が非照射線虫に比べて狭くなるなど、照射線虫に観られる全身的な運動の微妙な変化は、Body bendsでは評価できなかった。そこで、本研究では、放射線の運動への影響をより詳細に理解することを目的として、照射直後の線虫の動画像から、全身17点(頭部から尾部までを均等に16分割)の座標を導出し、全身の動きを詳細に捉える新たな方法を提案した。本手法により、これまでは評価できていなかった頭部-尾部間の距離や体幹のくねりの振幅,運動速度の変化等に基づく放射線影響の詳細かつ定量的な評価が可能となった。本発表では、放射線照射線虫の運動を新旧2つの方法によって評価した結果を示し、線虫における放射線生体影響を評価するための指標の重要性について議論する。
の運動に対する放射線影響鈴木 芳代; 坂下 哲哉; 服部 佑哉; 辻 敏夫*; 小林 泰彦
no journal, ,
有人宇宙飛行のリスクや放射線治療の副作用を考える際には、放射線被ばくの発がんリスクを評価することとともに、生命維持に必要な生体機能に対する放射線被ばくの影響を理解することが重要である。中でも、運動機能は、危険回避や捕食などを担う最も重要な機能の一つだが、運動に対する放射線影響は生体から切り離された組織や培養細胞を用いた実験系では評価できない。そこで、講演者らは、運動を指標とした行動(個体)レベルの実験系が確立されており、運動制御を担う神経が既知であるモデル生物線虫()に着目し、放射線(線,重イオンビーム)の運動への影響を調べてきた。そして、線虫の全身に線を照射すると、体壁筋を駆使した全身運動(移動)や咽頭筋を駆使したポンピング運動(エサの咀しゃく・嚥下)が線量依存的に低下すること、及びこれらの運動低下が数時間後には回復することなどを明らかにした。また、一般に重イオンなどの高LET放射線は、線のような低LET放射線に比べて高い生物効果を示すことが知られているが、線虫の運動に対する照射影響は、炭素線と線との間で差がないことも明らかにした。本発表では、線虫の運動に対する放射線影響について概説するとともに、今後の研究の展開について議論する。
服部 佑哉; 鈴木 芳代; 曽 智*; 小林 泰彦; 辻 敏夫*
no journal, ,
本研究では、線虫の咽頭筋の数理モデルを構築し、細胞活動シミュレーションにより、エサの咀嚼・嚥下を担う咽頭筋の高速な収縮・弛緩運動であるポンピング運動の生成・制御における各筋細胞の役割を調べる手法を提案する。提案モデルでは、咽頭筋細胞の内部電位をFitzHugh-Nagumo方程式を用いてそれぞれ細胞モデルとして表現し、全29個の細胞モデルを実際の細胞間接続構造に基づいて接続した。本モデルは、実験的手法では計測困難な全咽頭筋細胞の内部電位をシミュレートでき、全細胞モデルの内部電位から咽頭筋電位を算出できるため、シミュレーション結果を実測データと比較可能である。まず、野生型線虫の咽頭筋電位をシミュレートした結果、実測値をよく再現していることを確認した。次に、特定のギャップ結合の機能異常により運動リズムに異常がある突然変異体に着目し、本モデルの当該結合の機能を仮想的に変化させてシミュレーションを行った結果、実生物同様のリズムの乱れが確認できた。本研究の突然変異体シミュレーションの手法を応用することで、咽頭の個々の筋細胞及びギャップ結合がポンピング運動の生成・制御に果たす役割を予測できるため、提案法は実測不可能な単一細胞レベルの活動を調べるためのツールとして有効である。
鈴木 芳代; 坂下 哲哉; 服部 佑哉; 辻 敏夫*; 小林 泰彦
no journal, ,
We examined the radiation effects on pumping motion (chewing and swallowing) by pharyngeal muscles in , and found that irradiated animals could be classified into 2 groups. One group stopped pumping immediately after irradiation and the other showed normal pumping activity. This tendency of the 2 groups was distinctly different from that of locomotion using body-wall muscles, wherein the motility of the irradiated animals decreased uniformly in a normal distribution wholly in a dose-dependent manner. In addition, the pumping activity was completely restored up to the level of the non-irradiated animals within 2 h, and the restoration level was higher than that in locomotion. Our findings indicate that whole body irradiation reduced the pumping and locomotion and both movements were restored within several hours, although there was an obvious difference in the aspect of the reduction between pumping and locomotion.
鈴木 芳代; 坂下 哲哉; 服部 佑哉; 辻 敏夫*; 小林 泰彦
no journal, ,
We examined the effects of -rays on pumping of pharyngeal muscles in . Irradiated animals were classified into 2 groups. One group stopped pumping immediately after irradiation and the other showed normal pumping activity. This tendency of the 2 groups was distinctly different from that of locomotion using body-wall muscles, wherein the motility of the irradiated animals reduced in the normal distribution wholly in a dose-dependent manner. In addition, the pumping activity was completely restored within 2 h and the restoration rate was higher than that of locomotion. These results indicate that the whole body irradiation reduced the pumping and locomotion in a different way, but both movements were restored within several hours.
