DNA損傷応答に基づいて細胞死を予測する統合的な理論モデル

An Integrated theoretical model for estimating cell death based on the DNA damage response

松谷 悠佑  ; McMahon, S. J.*; 佐藤 達彦   ; Butterworth, K. T.*; 嵯峨 涼*; 伊達 広行*; Prise, K. M.*

Matsuya, Yusuke; McMahon, S. J.*; Sato, Tatsuhiko; Butterworth, K. T.*; Saga, Ryo*; Date, Hiroyuki*; Prise, K. M.*

電離放射線は、DNA損傷とその後発の影響となる細胞死などの生物学的影響を引き起こす可能性がある。DNA損傷の中でも、一定の確率で細胞死を誘導する損傷としてDNA二本鎖切断(DSB)が知られる。これまでに、早期に発生するDSB数とその修復ダイナミクスが実験的に研究されてきたが、DSBと細胞死との関係を直接評価することは困難であった。この問題を解決するため、我々は照射後のDNA損傷応答と、酸素濃度や細胞間コミュニケーションなどの様々な生物学的要素を考慮したintegrated microdosimetric-kinetic (IMK) modelを開発してきた。このIMK modelを使用することで、多様な照射条件や細胞培養条件下で測定されたDSB数や生存率データの再現に成功した。本発表では、開発したIMKモデルの概要を紹介し、初期のDSB収量とその修復プロセスに焦点を当て、細胞間コミュニケーションと酸素効果に関する細胞応答メカニズムを解釈するための最新の推定結果を示す。今後、初期のDNA損傷収率を推定可能な放射線輸送計算コードPHITSとIMKモデルを組みわせた統合的な細胞応答予測パッケージを開発することで、多様な放射線照射条件に対して、初期のDNA損傷を出発点に細胞死や染色体異常などの後発の放射線影響の発生メカニズムの解明が期待できる。

Ionizing radiation has the potential to induce damage to DNA and subsequent late biological effects such as cell death. Amongst the types of DNA lesions, DNA double-strand breaks (DSBs) have been known as the principal damage form leading to cell death with a certain probability. To date, early DSB induction and the repair dynamics have been experimentally investigated, yet the optimum approach to directly evaluate the relationship between DSBs and cell death remain unclear. To solve this problem, we have developed a theoretical cell-killing model, the integrated microdosimetric-kinetic (IMK) model, which considers the responses of sub-lethal damage (corresponding to DSB) after irradiation and several biological factors, such as cell-cycle phase, oxygen pressure and intercellular communication. Using the IMK model, we have successfully reproduced experimental DSBs and survival data for various irradiation conditions and cell conditions. In this study, we introduce an overview of the IMK model. In particular, focusing on early DSBs yield and the repair kinetics, we present the latest estimation results for interpreting the cellular mechanisms of intercellular communication and oxygen effects. In the future, by developing an integrated package enabling to estimate cellular responses in the combination of the PHITS code and the IMK model, it will be expected to clarify the relationship between initial DNA damage and late biological effects, such as cell death and mutation.