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論文

Tumor radioresistance caused by radiation-induced changes of stem-like cell content and sub-lethal damage repair capability

福井 呂満*; 嵯峨 涼*; 松谷 悠佑; 富田 和男*; 桑原 義和*; 大内 健太郎*; 佐藤 友昭*; 奥村 一彦*; 伊達 広行*; 福本 学*; et al.

Scientific Reports (Internet), 12(1), p.1056_1 - 1056_12, 2022/01

一回当たり2Gyの線量を30日以上にわたり分割照射する放射線療法では、照射後に生存したがん細胞が放射線耐性を獲得し、予後不良を引き起こすことが知られる。この放射線耐性は、照射後に増加する癌幹細胞数に起因すると実験的に解釈されている。しかし、細胞実験による測定手法は、癌幹細胞に係る放射線応答(DNA損傷や細胞死発生メカニズム)の解明に限界があり、放射線へ耐性を獲得するメカニズムは未だ不明である。そこで、分割照射により樹立した放射線への耐性を持つ細胞を使用した従来のin vitro試験に加え、癌幹細胞数とそのDNA損傷応答を理論的に考慮して腫瘍生存率を予測可能する数理モデルであるintegrated microdosimetric-kinetic (IMK) modelを開発し、分割放射線療法後に腫瘍が獲得する放射線耐性のメカニズムを研究した。その結果、照射後に獲得される放射線耐性には、癌幹細胞含有率の増加に加えて、非癌幹細胞のDNA修復能力の向上が深く関与していることがわかった。これら2つの応答をIMK modelに考慮することで、獲得した放射線耐性が異なる様々な細胞株において、様々な照射条件下で発生する細胞死の実測値の再現に成功した。本成果により、放射線照射後の腫瘍が獲得する放射線耐性獲得メカニズムに関する正確な理解、これに基づく治療効果の予測技術の高精度化が期待される。

論文

Oxygen enhancement ratios of cancer cells after exposure to intensity modulated X-ray fields; DNA damage and cell survival

松谷 悠佑; McMahon, S. J.*; Butterworth, K. T.*; 内城 信吾*; 奈良 一志*; 谷内 淑恵*; 嵯峨 涼*; 石川 正純*; 佐藤 達彦; 伊達 広行*; et al.

Physics in Medicine & Biology, 66(7), p.075014_1 - 075014_11, 2021/04

 被引用回数:0 パーセンタイル:0.01(Engineering, Biomedical)

腫瘍内の低酸素細胞は放射線抵抗性を示し、分割放射線療法の悪性進行を引き起こす。不均質な酸素条件下に存在する腫瘍に線量を付与させる場合、照射野内と照射野外の細胞間で伝達される細胞間シグナリングにより、両者の放射線感受性が変化することが知られている。しかしながら、強度変調照射下において低酸素症が放射線感受性へ与える影響については不明である。本研究では、2種類のがん細胞株(DU145とH1299)を使用して、低酸素症が、照射野内外の細胞に対する放射線感受性(DNA損傷と細胞死)へもたらす影響を研究した。細胞実験の結果から、低酸素症は照射野外の放射線感受性へ明らかに影響を与える一方、その低酸素症の影響の程度(酸素増感効果比)は照射野内細胞よりも小さいことがわかった。DNA損傷ならびに細胞死の両評価対象に対して、照射野外で低減される放射線感受性について一貫した傾向が示された。これらの成果は、強度変調放射線を活用して低酸素下の腫瘍を照射する際の治療計画時において、放射線誘発の細胞間シグナリングを考慮する重要性を示すものである。

論文

4-Methylumbelliferone administration enhances radiosensitivity of human fibrosarcoma by intercellular communication

嵯峨 涼*; 松谷 悠佑; 高橋 玲*; 長谷川 和輝*; 伊達 広行*; 細川 洋一郎*

Scientific Reports (Internet), 11(1), p.8258_1 - 8258_10, 2021/04

 被引用回数:0 パーセンタイル:0(Multidisciplinary Sciences)

ヒアルロン酸合成材4-メチルウンベリフェロン(4-MU)は、X線治療における放射線増感剤の候補として知られる。そのような4-MU投与下での放射線治療効果はin vitro試験により研究がおこなわれてきたが、放射線増感に関するメカニズムは未だ不明である。本研究では、細胞実験に加えて、モデル推定による理論解析を行い、4-MU投与下の放射線増感メカニズムを研究した。先ず、細胞実験により、4-MU投与とX線照射を組み合わせた治療時の腫瘍細胞(HT1080)の生存率を測定した。一方、4-MU投与による薬理学的効果をモデル化し、4-MU投与とX線照射による相乗効果を理論的に分析した。その結果から、4-MU投与による放射線増感効果は、約4Gyの中間線量範囲で最大となり、細胞間コミュニケーションの関与が示された。さらに、4-MU投与下において、DNA損傷の発生に関連する酸化ストレスレベルが優位に増加し、細胞間シグナルの阻害剤を加えることで放射線増感効果が抑制されることが分かった。本成果により、4-MU投与とX線照射による相乗効果は、細胞間コミュニケーションに起因し、従来のX線治療よりも効率的な腫瘍制御が見込めることが示された。

論文

Comparative study on performance of various environmental radiation monitors

玉熊 佑紀*; 山田 椋平; 鈴木 崇仁*; 黒木 智広*; 佐賀 理貴哉*; 水野 裕元*; 佐々木 博之*; 岩岡 和輝*; 細田 正洋*; 床次 眞司*

Radiation Protection Dosimetry, 184(3-4), p.307 - 310, 2019/10

 被引用回数:1 パーセンタイル:23.13(Environmental Sciences)

東京電力福島第一原子力発電所事故後の放射能(線)監視データが不足していたため、第一陣の緊急対応者の放射線量は正確に評価されなかった。原子力事故で緊急対応をしている労働者の放射線量を評価することは重要である。本研究では、外部被ばく線量と内部被ばく線量の両方を評価できる新しい装置を開発し、緊急時の環境放射能(線)モニタリングの観点から、市販のモニタを含む様々な環境放射能(線)モニタの性能を比較した。福島県で各モニタのバックグラウンド計数値と周辺線量当量率を測定した。ベータ線の検出限界はISO11929に従って評価した。ZnS(Ag)とプラスチックシンチレータを用いたダストモニタのガンマ線に対する感度は高いが、CsI(Tl)結晶を有するシリコンフォトダイオードを用いた外部被ばくモニタの感度は比較的低かった。検出限界は100$$mu$$Sv h$$^{-1}$$で190-280Bq m$$^{-3}$$であり、日本の原子力規制委員会による要求下限値の100Bq m$$^{-3}$$の検出限界を超えていた。要求下限値を達成するには、鉛によるシールドを用いることが必要である。これらの結果から、評価対象モニタの中でも、ZnS(Ag)シンチレータとプラスチックシンチレータを併用したダストモニタが外部被ばくモニタに適しており、開発された内部被ばくモニタが緊急時の内部被ばくモニタとして適していることがわかった。将来的には、アルファ線の計数効率, 相対不確かさ及び検出性能が評価され、さらに可搬性を考慮した上でどのタイプのモニタが適しているかが検討される予定である。

論文

Analysis of the high-dose-range radioresistance of prostate cancer cells, including cancer stem cells, based on a stochastic model

嵯峨 涼*; 松谷 悠佑; 高橋 玲*; 長谷川 和輝*; 伊達 広行*; 細川 洋一郎*

Journal of Radiation Research, 60(3), p.298 - 307, 2019/05

 被引用回数:13 パーセンタイル:87.98(Biology)

放射線治療において、腫瘍に含まれる癌幹細胞は放射線抵抗性を持つことが知られているが、細胞内の幹細胞含有率と細胞生存率の関係は未だ解明されていない。そこで本研究では、幹細胞を考慮した細胞死とDNA損傷を表現し得る数理モデルを構築し、幹細胞が細胞生存率へもたらす影響を解析した。細胞実験(フローサイトメトリ)による解析から、培養された細胞内の癌幹細胞の含有率は3.2%以下であり、モデルから推定された含有率と良い一致を示した。この検証に基づいたモデル推定から、高線量照射後の細胞生存率は幹細胞の影響を大きく受けることが明らかとなった。また、数%の幹細胞を考慮することで、核内致死DNA損傷数に関する線量応答も従来の放射線感受性モデル(LQモデル)より良い再現度を示すことが分かった。本研究の成果は、幅広い線量域に対する細胞の線量応答の評価では、幹細胞の考慮が不可欠であることを明らかにするものである。

論文

Effects of ion-beam irradiation on germination and growth of seedlings of red pepper "Hirosaki zairai"

冨川 優*; 前田 智雄*; 本多 和茂*; 嵯峨 紘一*; 石川 隆二*; 秋田 祐介; 吉原 亮平; 野澤 樹; 鳴海 一成

JAEA-Review 2010-065, JAEA Takasaki Annual Report 2009, P. 73, 2011/01

Red pepper "Hirosaki zairai" is a local variety grown around Hirosaki city in Aomori Prefecture. It has been promoted as one of the valuable local brands. In this study, we tried to create additional values on this variety via mutation breeding using ion beam. As a result, some extremely small fruits and atypical double fruits (a small fruit was formed in a fruit) were observed at 40-Gy irradiated samples. This result suggested that ion-beam irradiation affected fruit formation in red peppers.

口頭

弘前在来トウガラシ種子へのイオンビーム照射が実生の発芽及び生育に及ぼす影響

前田 智雄*; 冨川 優*; 本多 和茂*; 嵯峨 紘一*; 石川 隆二*; 秋田 祐介; 吉原 亮平; 野澤 樹; 鳴海 一成

no journal, , 

弘前地区在来トウガラシである「清水ナンバ」の付加価値向上に向け、収量性,草型,果実品質に関する変異体の作出を目的とし、イオンビームを用いた突然変異の誘発を試みている。本報では、炭素イオンビームを照射した種子の発芽及び実生の生育、さらに草型及び果実形態について調査を行った。照射線量が大きくなるにつれて発芽が遅延する傾向が見られたが、最終発芽率は全試験区で96%以上であった。子葉の湾曲の程度は、照射線量に伴って大きくなった。草型では、10Gy以上の線量区において、矮化や短節間の個体が幾つか見られ、短節間の個体では果実着果数が多い個体も見られた。また、それらから自殖後代の種子を得ることができた。さらに、40Gy照射区において、果実の小さい個体や二重に結実した内部奇形果を着生した個体も認められた。

口頭

イオンビーム照射を行った"弘前在来"トウガラシの照射次代における変異の発現

佐藤 悠輔*; 前田 智雄*; 本多 和茂*; 嵯峨 紘一*; 石川 隆二*; 秋田 祐介; 吉原 亮平; 野澤 樹; 鳴海 一成

no journal, , 

"弘前在来"トウガラシは青森県弘前地方の在来トウガラシで、大型の果実と香味のバランスの良さが特徴とされている。われわれは"弘前在来"トウガラシの付加価値向上を目的として2009年からイオンビーム育種を試みている。冨川らの報告では、照射当代の生育に及ぼすイオンビーム照射の影響及び変異誘発に有効な線量を調査した。本報では、イオンビーム照射が照射次代の生育に及ぼす影響の調査,照射当代の照射線量、さらには変異の有無が次代の変異率に及ぼす影響及び照射当代の変異と次代の変異の関連性について調査を行った。

口頭

Investigation of radiosensitivity enhanced by inflammatory responses after irradiation based on a cell-killing model considering non-targeted effects

高橋 玲*; 嵯峨 涼*; 松谷 悠佑; 長谷川 和輝*; 福井 呂満*; 細川 洋一郎*

no journal, , 

放射線照射後の炎症反応は抗酸化活性を誘導し、癌細胞に放射線抵抗性をもたらす。先行研究において、ヒアルロナン合成阻害剤(4-MU)が炎症反応を抑制することを観察したが、そのメカニズムはまだ解明されていない。そこで、細胞致死モデルを用いて、4-MUにより誘導される放射線増感メカニズムを解明することを目的とした研究を進めた。研究では実験も行い、培養されたヒト線維肉腫細胞に対して、100$$mu$$M 4-MUならびに細胞間シグナル阻害剤(1%DMSOまたは40$$mu$$M c-PTIO)を添加処理後にX線を照射し、コロニー形成法によって線量対生存率の関係を測定した。また、非標的効果を考慮するよう開発された統合型細胞致死モデル(IMKモデル)を用いて、実験結果を解析した。細胞実験の結果から、4-MU処理と照射の組み合わせは細胞生存を有意に減少させることがわかり、生存率の低下は、DMSOまたはc-TPIOの存在下で抑制された。一方、このような細胞死の増強は主に非標的効果によるものであることがモデル解析によって示され、この結果から4-MU治療によって促進される放射線増感が主に非標的効果の蓄積に起因することも示唆された。

口頭

DNA損傷応答に基づいて細胞死を予測する統合的な理論モデル

松谷 悠佑; McMahon, S. J.*; 佐藤 達彦; Butterworth, K. T.*; 嵯峨 涼*; 伊達 広行*; Prise, K. M.*

no journal, , 

電離放射線は、DNA損傷とその後発の影響となる細胞死などの生物学的影響を引き起こす可能性がある。DNA損傷の中でも、一定の確率で細胞死を誘導する損傷としてDNA二本鎖切断(DSB)が知られる。これまでに、早期に発生するDSB数とその修復ダイナミクスが実験的に研究されてきたが、DSBと細胞死との関係を直接評価することは困難であった。この問題を解決するため、我々は照射後のDNA損傷応答と、酸素濃度や細胞間コミュニケーションなどの様々な生物学的要素を考慮したintegrated microdosimetric-kinetic (IMK) modelを開発してきた。このIMK modelを使用することで、多様な照射条件や細胞培養条件下で測定されたDSB数や生存率データの再現に成功した。本発表では、開発したIMKモデルの概要を紹介し、初期のDSB収量とその修復プロセスに焦点を当て、細胞間コミュニケーションと酸素効果に関する細胞応答メカニズムを解釈するための最新の推定結果を示す。今後、初期のDNA損傷収率を推定可能な放射線輸送計算コードPHITSとIMKモデルを組みわせた統合的な細胞応答予測パッケージを開発することで、多様な放射線照射条件に対して、初期のDNA損傷を出発点に細胞死や染色体異常などの後発の放射線影響の発生メカニズムの解明が期待できる。

口頭

Investigation of radioresistant mechanisms in oral squamous cell carcinoma cells in in hypoxic environment

土佐 菜奈実*; 嵯峨 涼*; 松谷 悠佑; 細川 洋一郎*

no journal, , 

低酸素環境にさらされたがん細胞は、化学療法や放射線療法に対して抵抗性を示すため、がん治療中に悪性進行を引き起こす。特に一回線量2Gyのような分割放射線療間では、がん細胞周辺の血管が徐々に破壊される。そのため、がん細胞が低酸素環境にさらされ、がん幹細胞が増殖できる最適な微小環境を形成し、放射線感受性の低下を引き起こす可能性がある。しかしながら、低酸素条件下においてがん細胞数と放射線抵抗性の定量的な関係は解明されていない。そこで本研究では、細胞実験と理論モデル解析を組み合わせて、がん幹細胞数と低酸素症下における放射線耐性との関係を研究した。口腔扁平上皮癌細胞(HSC3細胞)を使用した細胞生存率の測定実験の結果から、低酸素の曝露時間が長くなるにつれて放射線感受性が低下することが分かった。一方、酸素効果とがん幹細胞数を明示的に考慮した統合的な細胞殺傷モデル(integrated microdosimetric-kinetic (IMK) model)を使用した理論解析の結果から、酸素欠乏により生じるDNA損傷収量の低下とがん幹細胞数の増加を考慮することで、実測された細胞生存率の再現に成功した。本成果により、分割放射線療間に誘導される放射線抵抗性獲得メカニズムの解明や正確な治療効果の理解が期待される。

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