Investigation of radioresistant mechanisms in oral squamous cell carcinoma cells in in hypoxic environment

低酸素環境における口腔扁平上皮癌細胞の放射線耐性メカニズムの調査

土佐 菜奈実*; 嵯峨 涼*; 松谷 悠佑  ; 細川 洋一郎*

Tosa, Nanami*; Saga, Ryo*; Matsuya, Yusuke; Hosokawa, Yoichiro*

低酸素環境にさらされたがん細胞は、化学療法や放射線療法に対して抵抗性を示すため、がん治療中に悪性進行を引き起こす。特に一回線量2Gyのような分割放射線療間では、がん細胞周辺の血管が徐々に破壊される。そのため、がん細胞が低酸素環境にさらされ、がん幹細胞が増殖できる最適な微小環境を形成し、放射線感受性の低下を引き起こす可能性がある。しかしながら、低酸素条件下においてがん細胞数と放射線抵抗性の定量的な関係は解明されていない。そこで本研究では、細胞実験と理論モデル解析を組み合わせて、がん幹細胞数と低酸素症下における放射線耐性との関係を研究した。口腔扁平上皮癌細胞(HSC3細胞)を使用した細胞生存率の測定実験の結果から、低酸素の曝露時間が長くなるにつれて放射線感受性が低下することが分かった。一方、酸素効果とがん幹細胞数を明示的に考慮した統合的な細胞殺傷モデル(integrated microdosimetric-kinetic (IMK) model)を使用した理論解析の結果から、酸素欠乏により生じるDNA損傷収量の低下とがん幹細胞数の増加を考慮することで、実測された細胞生存率の再現に成功した。本成果により、分割放射線療間に誘導される放射線抵抗性獲得メカニズムの解明や正確な治療効果の理解が期待される。

Cancer cells exposed to a hypoxic environment show malignant progression such resistant to both chemotherapy and radiotherapy. During fractionated radiotherapy (e.g., 2 Gy/fraction), due to broken fragile blood vessels, cancer cells near blood vessels are exposed to a hypoxic environment, leading to cancer stem-like cells (CSCs) niches and reduced radiosensitivity. However, the radioresistant mechanisms of cancer cells in hypoxia remain uncertain. In this study, we investigated the relationship between CSC fraction and radioresistance in hypoxia. The experimental results on surviving fraction of oral squamous cell carcinoma cells (HSC3 cells) shows that the radiosensitivity can be reduced as exposure time of hypoxia becomes longer. Meanwhile, using the integrated cell-killing model explicitly considering oxygen effects and CSC population (so called integrated microdosimetric-kinetic (IMK) model), the reduced radiosensitivity could be reproduced by reduced DNA damage yield and increased CSC fraction due to lack of oxygen. This work would contribute to the radioresistant mechanisms and the precise understanding of the therapeutic effects during fractionated radiotherapy.