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論文

水文諸量の空間分布推定に基づく幌延調査流域の流出解析

山本 陽一; 前川 恵輔; 横田 秀晴; 向井 和行*; 石井 啓滋*

土木学会平成22年度全国大会第65回年次学術講演会講演概要集(DVD-ROM), p.525 - 526, 2010/09

幌延深地層研究計画の一環として北海道幌延町で進めている表層水理調査では気象観測,河川流量調査及び地下水位,土壌水分,水質の観測等を行っており、これらの観測値に基づいて地下水流動解析の境界条件や初期条件の把握を行うこととしている。調査・研究の進展により、例えば地下水涵養量の推定では観測点の空間代表性に関して無視できない問題が顕在化した。そこで、幌延町のような積雪寒冷地に適用可能な気象要素の空間分布推定方法を検討し、推定された気象要素を入力データとした長期流出解析を実施した。気象要素の空間分布推定法を検討した結果、降雨量は流域全体でほぼ一様、降雪量は植生や地形に応じて推定する必要があると判断された。タンクモデルによる流出解析は流出量を良好に再現することができたことから、降雪水量・融雪水量の推定手法は妥当と考えられた。また、再現された水収支から、流域間の地下水流動や貯留量の年変動が示唆された。なお、本件の成果は表層水理調査における領域設定や調査手法の妥当性評価の基礎資料に資する。

論文

Usefulness of competitive inhibitors of protein binding for improving the pharmacokinetics of $$^{186}$$Re-MAG3-conjugated bisphosphonate ($$^{186}$$Re-MAG3-HBP), an agent for treatment of painful bone metastases

小川 数馬*; 向 高弘*; 川井 恵一*; 高村 徳人*; 花岡 宏史*; 橋本 和幸; 柴 和弘*; 森 厚文*; 佐治 英郎*

European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 36(1), p.115 - 121, 2009/01

 被引用回数:23 パーセンタイル:57.81(Radiology, Nuclear Medicine & Medical Imaging)

癌性骨転移疼痛緩和に有用であるビスホスホネート骨格に安定な$$^{186}$$Re錯体を導入した$$^{186}$$Re-MAG3-HBPを開発してきた。一方、本薬剤の錯体形成部位MAG3と$$^{rm 99m}$$Tcとの錯体$$^{rm 99m}$$Tc-MAG3は、血清蛋白結合性が高く、蛋白結合阻害剤の併用により、血液及び非標的臓器からのクリアランスの促進に有効であることが示されており、本薬剤においても、同様な効果が期待される。そこで、本研究では、$$^{186}$$Re-MAG3-HBPの血液及び非標的臓器からのクリアランスの促進を目的に、本標識薬剤における蛋白結合阻害剤の影響を検討した。その結果、セフトリアキソンの併用により$$^{186}$$Re-MAG3-HBPのラット血清,人血清及び人血清アルブミン中での蛋白結合率は大きく減少した。さらに、$$^{186}$$Re-MAG3-HBPのラット体内動態におけるセフトリアキソン併用の影響を検討したところ、骨への集積性を損なうことなく、血液及び非標的臓器である肝臓,腎臓からのクリアランスが促進された。これらの結果は、蛋白結合阻害剤が、血清蛋白質と高い親和性を有する$$^{186}$$Re-MAG3-HBPの薬物動態を改善するのに有用であることを示している。

論文

Therapeutic effects of a $$^{186}$$Re-complex-conjugated bisphosphonate for the palliation of metastatic bone pain in an animal model

小川 数馬*; 向 高弘*; 浅野 大悟*; 河嶋 秀和*; 絹谷 清剛*; 柴 和弘*; 橋本 和幸; 森 厚文*; 佐治 英郎*

Journal of Nuclear Medicine, 48(1), p.122 - 127, 2007/01

転移性骨腫瘍の疼痛緩和を目的とした薬剤として、高い安定性を示す$$^{186}$$Re-MAG3錯体結合ビスホスホネート($$^{186}$$Re-MAG3-HBP)を開発した。この化合物は、従来から検討されている$$^{186}$$Re-HEDPに比べて、正常マウスにおいて、骨指向性薬剤として優れた体内分布を示した。$$^{186}$$Re-MAG3-HBPの治療効果を骨転移モデル動物を用いて評価した。治療効果と副作用を評価するために、腫瘍の大きさと末梢血球数を計測し、骨痛の疼痛緩和は、機械刺激を加えるテスト法により評価した。その結果、$$^{186}$$Re-HEDP投与群においては、腫瘍の大きさは未治療群と同等であった。それに対して、$$^{186}$$Re-MAG3-HBP投与群においては、有意に腫瘍増殖は抑制された。さらに、骨転移によって生じる痛みは、$$^{186}$$Re-MAG3-HBP又は$$^{186}$$Re -HEDPの投与により減弱した。しかも、その効果は、$$^{186}$$Re-MAG3-HBP投与群の方が強い傾向を示した。これら結果は、$$^{186}$$Re-MAG3-HBPが転移性骨腫瘍の疼痛緩和薬剤として有用である可能性を示唆するものである。

論文

Rhemium-186-monoaminemonoamidedithiol-conjugated bisphosphonate derivatives for bone pain palliation

小川 数馬*; 向 高弘*; 荒野 泰*; 大高 章*; 上田 真史*; 上原 知也*; 間賀田 泰寛*; 橋本 和幸; 佐治 英郎*

Nuclear Medicine and Biology, 33(4), p.513 - 520, 2006/05

 被引用回数:54 パーセンタイル:80.16(Radiology, Nuclear Medicine & Medical Imaging)

患者のQOL(生活の質)の向上を目指した癌性骨転移の疼痛緩和薬剤の開発を目指して、二官能性放射性薬剤の概念に基づき、安定な$$^{186}$$Re化合物である$$^{186}$$Re-MAMA(モノアミンモノアミドジチオール)を骨への集積能を有するビスホスホネート骨格を持つ化合物に導入した新規薬剤を合成し、その特性を調べた。ビスホスホネートの中央炭素に水酸基を有した$$^{186}$$Re-MAMA-HBPと、水酸基を持たない$$^{186}$$Re-MAMA-BPを合成し、骨の主成分であるハイドロキシアパタイトへの結合親和性及びマウス体内分布を比較検討した。レニウム-186標識MAMA結合ビスホスホネートは、レニウムの還元剤として塩化スズを用い、クエン酸中で$$^{186}$$ReO$$_{4}$$$$^{-}$$とMAMA結合ビスホスホネートを反応させ、逆相HPLCによる精製後、95%以上の放射化学的純度で得られた。$$^{186}$$Re-MAMA-HBPは、$$^{186}$$Re-MAMA-BPと比べ、インビトロにおいて、より高いハイドロキシアパタイトへの結合親和性を示し、インビボにおいて、より高い大腿骨への放射能集積を示した。したがって、$$^{186}$$Re標識ビスホスホネートへの水酸基の導入は、骨集積増加に効果的であると考えられる。これらの結果は、骨指向性放射性治療薬剤のドラッグデザインに有用な指針を示すものである。

論文

Development of a Rhenium-186-labeled MAG3-conjugated bisphosphonate for the palliation of metastatic bone pain based on the concept of bifunctional radiopharmaceuticals

小川 数馬*; 向 高弘*; 荒野 泰*; 小野 正博*; 花岡 宏史*; 石野 誠悟*; 橋本 和幸; 西村 洋*; 佐治 英郎*

Bioconjugate Chemistry, 16(4), p.751 - 757, 2005/07

 被引用回数:61 パーセンタイル:86.86(Biochemical Research Methods)

患者のQOL(生活の質)の向上を目指した癌性骨転移の疼痛緩和薬剤として、ビスホスホネート化合物の一つであるHEDPに$$beta$$線を放出する$$^{186}$$Reを標識した$$^{186}$$Re-HEDP化合物が検討されているが、血液クリアランスの遅さや胃への高い集積などが問題となっている。これはおもに、$$^{186}$$Re-HEDPが多核錯体であり、体内で不安定であるためであると考えられている。そこで、本研究では、二官能性放射性医薬品の概念に基づき、安定な$$^{186}$$Re単核錯体である$$^{186}$$Re-MAG3(メルカプトアセチルトリグリシン)をビスホスホネート骨格を持つ化合物に導入した新規薬剤$$^{186}$$Re-MAG3-HBPを設計・合成し、その特性を調べた。その結果、MAG3-HBPと$$^{186}$$Re標識クエン酸の配位子置換反応により、$$^{186}$$Re-MAG3-HBPを95%以上の放射化学的純度で合成できた。また、本化合物は、リン酸緩衝溶液において、24時間後でも分解は観察されず、$$^{186}$$Re-HEDPに比べてかなり安定であった。さらに、動物実験の結果、$$^{186}$$Re-MAG3-HBPは、$$^{186}$$Re-HEDPに比べて、高い骨への集積,速い血中クリアランス及び低い胃への集積を示し、癌性骨転移の疼痛緩和薬剤として優れた特性を有していることが明らかになった。

論文

Design of a radiopharmaceutical for the palliation of painful bone metastases; Rhenium-186-labeled bisphosphonate derivative

小川 数馬*; 向 高弘*; 荒野 泰*; 花岡 宏史*; 橋本 和幸; 西村 洋*; 佐治 英郎*

Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 47(11), p.753 - 761, 2004/11

 被引用回数:28 パーセンタイル:61.65(Biochemical Research Methods)

癌性骨転移の疼痛緩和薬剤として、ビスホスホネート化合物の一つであるHEDPに$$beta$$線を放出する$$^{186}$$Reを標識した$$^{186}$$Re-HEDP化合物が検討されているが、血液クリアランスの遅さや胃への集積などが問題となっている。これはおもに、$$^{186}$$Re-HEDPが多核錯体であり、体内で不安定であるためであると考えられている。そこで、本研究では、安定な$$^{186}$$Re単核錯体である$$^{186}$$Re-MAMA(モノアミンモノアミドジチオール)をビスホスホネート骨格を持つ化合物に導入した新規薬剤$$^{186}$$Re-MAMA-BPを設計・合成し、その化学的挙動を調べた。その結果、$$^{186}$$Re標識グルコヘプトン酸の配位子置換反応により、$$^{186}$$Re-MAMA-BPを標識率32.0$$pm$$4.1%で合成することができた。また、本化合物は、緩衝液中(pH7.0)では、$$^{186}$$Re-HEDPに比べてかなり安定であった。したがって、$$^{186}$$Re-MAMA-BPは、癌性骨転移の疼痛緩和薬剤として優れた化学的特性を有していることが明らかになった。

報告書

00SE-03孔におけるボアホールテレビ観察

佐藤 伸哉*; 向井 和行*; 冨浦 裕司*

JNC TJ7420 2001-003, 84 Pages, 2001/03

JNC-TJ7420-2001-003.pdf:2.31MB

本業務は,核燃料サイクル開発機構が実施している「初期応力状態の評価手法に関する研究」の一環として,ボアホールテレビジョン装置による孔内壁面観察を実施したものである。観察作業は岐阜県土岐市の東濃鉱山用地内に位置する00SE-03孔を対象に実施し,展開画像を取得するとともに,割れ目データなどの整理・解析作業を行い,岩盤中に発達する割れ目の分布特性,方向性などについて検討した。この結果以下のことが分かった。1)割れ目の頻度 割れ目の頻度は全体の平均で1.31本/mであるが,区間単位でみると0$$sim$$8本/mとなっており,局所的な変化が大きい傾向にある。開口割れ目は深度300m付近および360m付近に集中しており,深度300m$$sim$$360mでは,他の区間に比べて割れ目の頻度が高い。2)割れ目の方向性 1)全深度区間,全種類最も割れ目の卓越している方向はN48E69SEである。それ以外の卓越方向は以下の通りである。a.水平に近い方向 b.N-S$$sim$$NW-SE走向かつ高角度特に、上記aの方向では,開口割れ目が少なくヘアークラックが多い。2)割れ目の形状別の方向性P型の割れ目は上記1)と同様の方向に強く集中している。その他の形状 については、P型に比べてばらつきが大きい。3)深度方向の変化多少の例外はあるが,N48E69SE(上記1))に近い方向の割れ目が全深度で分布している。

報告書

BTVデータの解析作業

佐藤 伸哉*; 向井 和行*

JNC TJ7440 2000-030, 110 Pages, 2000/11

JNC-TJ7440-2000-030.pdf:5.1MB

本業務は、核燃料サイクル開発機構東濃地科学センターがDH-5号孔において取得したBTVデータの再解析を実施するものである。DH-5号孔は広域地下水流動研究の対象領域において地下水流動を大きく規制していると考えられる月吉断層の近傍に位置しており,地質モデル構築のためにはさらに詳細な解析が必要である。そのため,BTV解析基準(改訂版)に沿ってBTVデータの再解析を実施した。その結果,以下のことが明らかとなった。1)割れ目の密度孔壁観察を実施した区間の平均割れ目密度は、6.40本/mであった。明瞭割れ目とヘアークラックが卓越する。開口割れ目は,0.53本/mである。過去の事例(東濃地域における試錐孔調査)から判断すると相対的に割れ目の比較的多い岩盤と判断される。2)割れ目の走向・傾斜割れ目系は、N28E20Wに集中する。また,明瞭割れ目・開口割れ目は中角度傾斜を示し,ヘアークラックは低角度傾斜を示す。割れ目形状ごとではP型はN28E20WにI型はN24E16Wに集中する。

口頭

Therapeutic effects of a new $$^{186}$$Re-labeled bisphosphonate in a rat model of bone metastasis

小川 数馬*; 向 高弘*; 浅野 大悟*; 河嶋 秀和*; 橋本 和幸; 柴 和弘*; 森 厚文*; 佐治 英郎*

no journal, , 

われわれは、患者のQOL(生活の質)の向上を目指した癌性骨転移の疼痛緩和薬剤として、二官能性放射性医薬品の概念に基づき、安定な$$^{186}$$Re単核錯体である$$^{186}$$Re-MAG3(メルカプトトリグリシン)をビスホスホネート骨格を持つ化合物に導入した新規薬剤$$^{186}$$Re-MAG3-HBPを開発し、その特性を調べてきた。本化合物は、従来から検討されている$$^{186}$$Re-HEDP(ビスホスホネートの一種)に比べて、高い骨への集積,速い血中クリアランス及び低い胃への集積を示し、癌性骨転移の疼痛緩和薬剤として優れた特性を有していることがわかった。さらに、骨転移がんモデルのラットを用いた実験から、本化合物は、疼痛緩和効果を示すこと及び$$^{186}$$Re-HEDPは、腫瘍の増殖を抑える効果は見られなかったのに対して、本化合物は、腫瘍増殖の抑制効果を示すことが明らかになった。以上の結果、$$^{186}$$Re-MAG3-HBPを用いた内部放射線治療は、骨転移がんモデルのラットにおいて有効であり、$$^{186}$$Re-HEDPより優れていることを示した。

口頭

Control of biodistribution of Rhenium-186-MAG3-conjugated bisphosphonate using a competitive inhibitor of protein binding

小川 数馬*; 向 高弘*; 川井 恵一*; 高村 徳人*; 花岡 宏史*; 橋本 和幸; 佐治 英郎*

no journal, , 

癌性骨転移疼痛緩和薬剤には、高い骨集積性とともに、速やかな血液及び非標的臓器中からの消失(クリアランス)が、求められる。これまでに、ビスホスホネート骨格に安定な$$^{186}$$Re錯体を導入した$$^{186}$$Re-MAG3-HBPを開発し、その有用性を明らかにしてきた。一方、本薬剤の錯体形成部位MAG3と$$^{99m}$$Tcとの錯体$$^{99m}$$Tc-MAG3は、血清蛋白結合性が高く、蛋白結合阻害剤の併用により、血液及び非標的臓器からのクリアランスの促進に有効であることが示されている。そこで、本研究では、$$^{186}$$Re-MAG3-HBPの血液及び非標的臓器からのクリアランスの促進を目的に、本標識薬剤における蛋白結合阻害剤の影響を検討した。その結果、血清アルブミンに高親和性を示す薬物セフトリアキソンの併用により$$^{186}$$Re-MAG3-HBPのインビトロにおける蛋白結合率は減少し、ラット体内動態においては、骨への集積性を損なうことなく、血液及び非標的臓器である肝臓,腎臓からのクリアランスが促進された。これらの結果は、蛋白結合阻害剤セフトリアキソンが、$$^{186}$$Re-MAG3-HBP投与時の骨髄被曝等副作用の軽減に有用であることを示している。

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