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Pt-labeled platinum complex and evaluation of its biodistribution in healthy mice面川 真里奈*; 木村 寛之*; 初川 雄一*; 河嶋 秀和*; 塚田 和明; 屋木 祐介*; 内藤 行基*; 安井 裕之*
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 97, p.117557_1 - 117557_6, 2024/01
被引用回数：0 パーセンタイル：0.00(Biochemistry & Molecular Biology)Pt was produced via the (n,2n) reaction induced by accelerator neutrons. [Pt]FGC-Pt was obtained through the accelerator neutron irradiation of FGC-Pt and K
PtCl
. Highly purified [Pt]FGC-Pt was obtained using the latter method, which suggests that the synthetic method using a Pt-labeled platinum reagent is suitable for the radioactivation of platinum complexes. We also investigated whether a significant correlation existed between the biodistribution of FGC-Pt and [Pt]FGC-Pt in healthy mice 24 h after tail vein administration. These results suggest that Pt-labeled compounds, synthesized using radioactive platinum reagents, can be used to confirm the biodistribution of platinum compounds. Our study on the biodistribution of [Pt]FGC-Pt is expected to contribute to the development of novel platinum-based drugs in the future.
日高 興士*; 木村 徹*; Abdel-Rahman, H. M.*; Nguyen, J.-T.*; McDaniel, K. F.*; Kohlbrenner, W. E.*; Molla, A.*; 安達 基泰; 玉田 太郎; 黒木 良太; et al.
Journal of Medicinal Chemistry, 52(23), p.7604 - 7617, 2009/07
被引用回数：20 パーセンタイル：44.78(Chemistry, Medicinal)HIVプロテアーゼのS2'ポケットと相互作用する部位に着目し、アロフェニルノルスタチンを基本構造としてHIVプロテアーゼに対するさまざまな阻害剤を合成した。その中で、比較的小さいアリル基の導入が有効であり、既に臨床薬の候補となっている阻害剤KNI-764(JE-2147, AG-1776, SM-319777)と比較しても同等の活性があることがわかった。KNI-727にanilinic基を導入することで、水溶性と抗HIV活性を改善した。P2'の位置に
-methallyl基を持つKNI-1689複合体のX線結晶構造解析の結果、KNI-764の場合と同じく疎水性のアミノ酸のAla28, Ile84, Ile50'と疎水性相互作用していることが明らかとなった。KNI-1689のアリル基中のメチル基の存在によって、KNI-764以上の抗HIV活性が示された。このことは、構造の最小化と膜透過性のための理論的な薬剤設計に関して重要な知見である。
安達 基泰; 大原 高志; 栗原 和男; 玉田 太郎; 本庄 栄二郎; 岡崎 伸生; 新井 栄揮; 正山 祥生; 木村 要*; 松村 浩由*; et al.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106(12), p.4641 - 4646, 2009/03
被引用回数：114 パーセンタイル：90.42(Multidisciplinary Sciences)本研究では、プロテアーゼとその医薬品候補分子との分子間相互作用を原子レベルで解明することを目的として、阻害剤との複合体の中性子結晶構造解析を実施した。タンパク質の中性子結晶構造解析を行うには、高品質な大型結晶作成のために大量のタンパク質試料が必要となる。本研究では、コドン配列を最適化した人工遺伝子を合成することで効率的な大腸菌発現系を構築し、プロテアーゼの大量調製系を確立した。そして逆相クロマトグラフィーを用いることで自己分解物を完全に除去した純度の高い試料を調製して結晶化を行った。得られた結晶を用いてJRR-3に設置しているBIX-4にて中性子回折データを収集した結果、1.9
の回折データを得ることができた。プログラムPHENIXにより中性子とX線の同時精密化を実施し、世界で初めてHIV-1プロテアーゼの中性子結晶構造解析に成功した。重水素原子の存在と位置を確認するためにオミットマップを作成したところ、顕著な2つのピークを得た。プロトン化された触媒残基及び阻害剤のヒドロキシル基の構造を水素原子を含めて実験で初めて明らかにすることができた。
松村 浩由*; 安達 基泰; 杉山 成*; 岡田 詩乃*; 山上 恵*; 玉田 太郎; 日高 興士*; 林 良雄*; 木村 徹*; 木曽 良明*; et al.
Acta Crystallographica Section F, 64(11), p.1003 - 1006, 2008/11
被引用回数：17 パーセンタイル：77.21(Biochemical Research Methods)本論文では、HIV-1プロテアーゼと薬剤候補分子であるKNI-272との複合体の結晶化と予備的中性子結晶構造解析について報告する。この中性子回折研究の目的は、水素原子の構造情報を得ることと活性中心の2つのアミノ酸残基の解離状態を決定することである。結晶化は、2液法を除冷法を組合せて、さらにマクロシーディングを繰り返し、1.4mm
のサイズの結晶を得た。中性子回折データは、原子力機構のJRR-3に設置してあるBIX-4を用いて室温にて行った。回折データの分解能2.3、空間群はP2(1)2(1)2、格子定数は、a=59.5, b=87.4, c=46.8であった。
