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Assessment of $$^{186}$$Re chelate-conjugated bisphosphonate for the development of new radiopharmaceuticals for bones

骨への新規放射性医薬品の開発に関する$$^{186}$$Reビスホネート錯体の評価

上原 知也*; Jin, Z. L.*; 小川 数馬*; 秋澤 宏行*; 橋本 和幸; 中山 守雄*; 荒野 泰*

Uehara, Tomoya*; Jin, Z. L.*; Ogawa, Kazuma*; Akizawa, Hiromichi*; Hashimoto, Kazuyuki; Nakayama, Morio*; Arano, Yasushi*

$$^{186}$$Reとビスホスホネートの一つであるHEDPとが形成する$$^{186}$$Re-HEDP多核錯体は、癌性骨転移の疼痛緩和剤として、その臨床応用が期待されている。しかしながら、血液からの消失速度が遅いため、骨髄被曝が危惧されている。そのため、速やかな血液クリアランスを示す$$^{186/188}$$Re標識薬剤の開発が望まれている。そこで、ビスホスホネート部位(APD)に安定な放射性レニウム錯体([$$^{186}$$Re]CpTR-Gly)を結合させた薬剤として、[$$^{186}$$Re]CpTR-Gly-APDを設計・合成し、そのマウス体内動態を$$^{186}$$Re-HEDPと比較検討し、その有用性を評価した。まず、生体内で非常に安定であることが確認された。また、マウス体内動態の実験から、[$$^{186}$$Re]CpTR-Gly-APDは$$^{186}$$Re-HEDPに比べて骨への有意に高い集積を示す一方で、血液から速やかな放射能消失を示した。さらに、$$^{186}$$Re-HEDPで観察された胃への放射能集積は観察されなかった。以上の結果は[$$^{186}$$Re]CpTR-Gly-APDの設計の有用性を示すものであり、生体内で安定かつ血漿タンパク質との結合が少なく、さらに低濃度の配位子による標識が可能な二官能性キレート構造をビスホスホネートと結合させることにより、より有用な薬剤の開発が可能となると考えられる。

In this study, a key factor affecting the pharmacokinetics of a chelate-conjugated BP was investigated to estimate the validity and the applicability of molecular design. Chemically inert and well-characterized [$$^{186}$$Re]CpTR-Gly was conjugated with 3-amino-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonate and purified by HPLC to prepare [$$^{186}$$Re]CpTR-Gly-APD. Plasma stability, plasma protein binding, hydroxyapatite (HA) binding and the pharmacokinetics of [$$^{186}$$Re]CpTR-Gly-APD were compared with those of $$^{186}$$Re 1-hydroxyethylidene-1,1-diphosphonate (HEDP). The HPLC-purified [$$^{186}$$Re]CpTR-Gly-APD showed higher plasma stability, higher HA binding, higher bone accumulation and lower plasma protein binding than did $$^{186}$$Re -HEDP. Although $$^{186}$$Re -HEDP possessed HA binding and bone accumulation similar to those of [$$^{186}$$Re]CpTR-Gly-APD, the specific activity of $$^{186}$$Re -labeled BPs was found to play a crucial role in bone accumulation and blood clearance. Thus, the molecular design of chelate-conjugated BP would be useful for the development of bone-seeking radiopharmaceuticals with a variety of radionuclides by selecting chelating molecules that provide high specific activities.

Access

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パーセンタイル:39.06

分野:Radiology, Nuclear Medicine & Medical Imaging

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