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嘉悦 勲
有機合成化学協会誌, 42(11), p.1020 - 1025, 1984/00
被引用回数：0 パーセンタイル：0.01(Chemistry, Organic)高分子-医薬複合体の研究開発は、近年とみに盛んになっている。高分子医薬が分子設計に今後かなりの時間を要すると考えられるのに対して、高分子-医薬複合体は制癌剤・ホルモンなどの局所徐放やターゲッティング(ドラッグデリバリシステム)の目的のために現在でも医学的実用性が高いと考えられる。放射線重合法は複合体の製造のため種々の利点を有する。高分子としてはビニル系担体のほかに最近では生体内消化性ポリマーが種々合成されており、発展が期待される。ターゲッティングのためのマイクロスフィア・マイクロカプセル・リポゾームなどの研究開発も試みられている。こうした研究開発の現状を展望し、今後の可能性を考察する。
-グロブリンを含む複合体からのテストステロンのin vivo溶出浅野 雅春; 吉田 勝; 嘉悦 勲; 中井 克幸*; 山中 英寿*; 志田 圭三*
高分子論文集, 40(9), p.525 - 530, 1983/00
被引用回数：5 パーセンタイル：38.37(Polymer Science)100kg/cm
の圧力下で加熱溶触処理の後、線照射した-グロブリン担体をWistan系ラットの背中皮下に埋入した。この担体のin vivo分解は埋入開始から90日目で約1.9%であった。一方、0,0.005,0.01そして0.1W/V%のペプシン溶液を用いた時の担体の37
Cでのin vitro分解は媒液に浸漬してから90日目で各々1.2,31.4,45.7そして53.9%に達した。これらの結果に基づいて、テストステロンを加圧加熱溶触処理の後、線照射した-グロブリン中に複合化した。この場合、担体自体のin vivo分解は薬物の共存によって著しく加速され、90日目で57.4%にまで達した。薬物のin vivo溶出持続期間は本研究の場合、60日が限度であった。さらに、テストステロンのin vivo溶出と薬理作用の関係についても検討した。
-benzyl L-aspartate and -methyl L-glutamate for the controlled release of testosterone浅野 雅春; 吉田 勝; 嘉悦 勲; 山中 英寿*; 志田 圭三*
Makromol.Chem., 184(9), p.1761 - 1770, 1983/00
B-bzL-Asp/-MeL-Gluのランダムコポリマーを合成し、ラットの皮下に埋入した。このコポリマーはin vivo消化性を有し、かつ生体適合性に優れていることが分った。この結果に基づいて、コポリ(B-bzL-Asp/-MeL-Glu)をdrug delivery systemに対する担体として用いることを試みた。テストステロン/ポリマー複合体は微量のdichloroethane存在下、200kg/cmの圧力下で試作した。複合体からのテストステロンのin vivo溶出速度はin vitroより約5.5倍大きかった。この場合、in vivo溶出速度は90日間にわたって一定値(0.22mg/day)を示した。去勢ラットに達するserum薬物濃度は0.40ng/mlであったが、複合体埋入系のそれは6.8ng/mlであった。
嘉悦 勲; 吉田 勝; 浅野 雅春; 山田 明夫*; 桜井 靖久*; 羽生 富士夫*
人工臓器, 11(1), p.217 - 220, 1982/00
低温放射線重合法により、約5mg力価のMMCを包含した針状ポリマーカプセル(0.8mm径、7mm長)を作成した。そして、重合後のポリマーとガラス鋳型との離型性、針状ポリマーの機械的性質、制癌剤の放出性およびポリマー自体の生体適合性について検討した。ポリマーの離型は液体窒素中で容易に行なうことができた。この場合、ポリマーの親水性、柔軟性が増加すると離型回収率は顕著に低下した。ポリマーの強伸度は湿潤状態の方が乾燥状態のポリマーに比較して、若干低下する傾向が認められた。80%2G-20%14G組成での湿潤時のポリマーのヤング率は2.1
10
dyne/cmで、この値はNylon66のそれに匹敵する。針状ポリマーからMMCのin vivo放出は約2ヶ月間持続した。また、用いたポリマーの生体適合性はラット皮下部に埋入することによって検討した。その結果、1年間の埋め込みにもかかわらず組織に対する異物・炎症性は非常に軽度であることが判明した。
浅野 雅春; 吉田 勝; 嘉悦 勲
高分子論文集, 39(5), p.327 - 332, 1982/00
被引用回数：5 パーセンタイル：35.85(Polymer Science)制癌剤を含む水溶液をアルブミン、ヘモグロビンのような蛋白質と混合し、適当な形状に成形後、熱変性処理を行うことによって蛋白質-制癌剤複合体を調製した。この複合体からの制癌剤の放出性と複合体の消化性の関係について検討した。制癌剤の放出速度は用いた蛋白質の種類のみならず、蛋白質の変性時における温度・時間、複合体作成時の水分含量および加圧条件に大きく依存することがわかった。この場合、牛血清由来のアルブミン結晶物を担体とした時が、制癌剤の放出が最も抑制された。一方、蛋白質分解酵素存在下で制癌剤の放出試験を行なった場合、経時的に複合体表面に多数の空孔構造が形成された。この空孔構造は熱処理した複合体の変性度の不均一性に依存するもので、変性度の低い部分から消化作用を受けていくと考えられる。この場合、制癌剤の放出速度は複合体の消化によって著しく増加した。溶出性(放出性)、酵素分解性(消化性)への線照射効果も一部検討した。
浅野 雅春; 吉田 勝; 嘉悦 勲
高分子論文集, 39(5), p.333 - 338, 1982/00
被引用回数：3 パーセンタイル：25.23(Polymer Science)蛋白質-ビニルモノマー混合系を担体とする薬物との複合体を低温放射線重合法と熱変性処理法を組合わせることによって調製し、複合体からの薬物の放出性について検討した。系中に含まれる2-ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)を-78Cで放射線重合させたのち、アルブミンを熱変性処理したとき、複合体からの塩酸ブレオマイシン(BLM)の放出速度は最も抑制された。この抑制効果は架橋ポリマーを共存させることにより、さらに有効であることがわかった。一方、放出試験を蛋白質分解酵素存在下で行なった場合、混合組成における仕込みHEMA濃度の増加に伴ない消化性は著しく低下したが、組成と消化性との間に加成性が成立しなかった。走査型電子顕微鏡観察、放出試験などの結果から、アルブミン単独系の担体にビニルモノマーを共存させることによって、BLMの放出性および複合体中に含まれるアルブミンの消化性を顕著に抑制できることが明らかになった。
浅野 雅春; 吉田 勝; 嘉悦 勲
高分子論文集, 39(10), p.621 - 628, 1982/00
被引用回数：6 パーセンタイル：40.84(Polymer Science)薬物-タンパク質粉末混合物を100kg/cmの圧力下で加熱溶融ののち放射線照射によって橋かけ構造をもつ複合体を試作した。ペプシン酵素を含む緩衝液(pH1.8)を用いて-グロブリン複合体を消化(分解)させながら、その複合体からのテストステロンの放出特性を調べたところ、試験開始後8日目での薬物の累積放出量は加圧-加熱溶融複合体系が約90%であるのに対し、照射複合体のそれは約67%であった。したがって、薬物の放出は酵素消化系の場合、放射線照射によって抑制される傾向を示すことが分った。また、照射した担体のペプシン消化はタンパク質の種類および起原によって著しく異った。すなわち、照射によって消化が加速される担体、逆に消化が抑制される担体さらに消化が照射に影響されない担体を見出した。これらの複合体からのテストステロンの放出は上述した担体の消化性とよく対応することがわかった。
吉田 勝; 浅野 雅春; 嘉悦 勲
薬剤学, 42(3), p.137 - 145, 1982/00
薬物を含有した徐放性ポリマーマイクロスフィアはガラス化性ビニルモノマーの低温放射線サスペンジョン重合によって合成した。このスフィアの粒度分布はモノマーの種類によって異なり、モノマーの粘度が増大すると薬物の取込み率が増大し、そして粒度分布の極大値は粒子径の大きい側に移行する傾向を示した。TMPT(43cps)モノマーを用いた時、ポリマー中に取込まれた薬物量は74%で、この時粒度分布は105-210
m付近に極大値を示した。一方、NPG(4cps)モノマーにおける上述した値は、各々12%と44-105mであった。TMPTポリマーマイクロスフィアからの薬物の溶出率は、例えばMMCのような水溶性薬物であると30日後に90%が、そしてテストステロンのような水に不溶な薬物の場合では、40日後に約40%が一定速度で溶出した。従って、本研究のスフィアからの薬物の溶出は長期間にわたって可能であると結論した。
嘉悦 勲; 吉田 勝; 山田 明夫*; 桜井 靖久*; 中村 光司*; 羽生 富士夫*; 安井 平造*; 多嘉良 稔*; 洒徳 治三郎*
人工臓器, 9(6), p.1128 - 1131, 1980/00
人工材料には生体器官を模擬し、その機能を代行するために用いられる代用人工臓器と、治療のためにデザインされシステム化されたdrug delivery systemのような新しい人工臓器とがある。我々は、埋め込みによって生体内で化学療法を行うための制癌材-高分子複合体を開発し、臨床的にも試験利用される段階に達した。この複合体はビニル系合成高分子を素材とし、放射線重合法により調製されるもので、埋め込み使用に適した長期の薬品作用を有している。 この複合体の利用に当っては、癌の種類、治療の狙いなどによって、きわめて多様な形状と構造への制癌剤の高分子による複合加工が要求され、それぞれの形状、構造と溶出、薬理機能の関係を検討・把握することが求められる。
嘉悦 勲; 熊倉 稔; 吉田 勝; 浅野 雅春; 姫井 美矢子*; 田村 守*; 林晃 一郎*
Radiation Physics and Chemistry, 14(3-6), p.595 - 602, 1979/00
高分子化学は現在生物活性あるいは生物機能と結びついて大きな発展をとげようとしている。そして生物活性高分子材料の開発という新しい分野で放射線の寄与はしだいに大きくなると予想される。特に生物活性材料を低温であるいは特異な相状態下で、高分子的に処理・修飾あるいは合成する必要性はますます大きくなると考えられる。筆者らのグループは、低温過冷却状態・ガラス相などでの重合技術を駆使して、酵素や菌体の固定化、医薬品、抗生物質の徐放化などを進めており、ユニークな成果を得ている。筆者らのグループ独特の固定化・徐放化法について、またそれらを適用して行ったセルロース原料・藻類蛋白・クロプラストなどの処理利用プロセスや人工臓器系材料の開発例などについて発表し、今後の発展性についても討論する。
吉田 勝; 熊倉 稔; 嘉悦 勲
Polymer, 19(12), p.1379 - 1381, 1978/00
被引用回数：18ポリマーマトリックスに多孔性構造を与えた場合、そのマトリックスからの薬物の溶出は多孔性構造によって顕著に影響する。この場合、多孔構造はポリエチレングリコール#600(PEG)存在下ジエチレングリコールジメタクリレートモノマーの低温放射線重合によって調製できる。そして多孔構造は、PEGとモノマーの組成をかえることにより任意にコントロールできることが電子顕微鏡の結果から分かった。さらに、低温重合法で得た空孔構造は各々が独立した球状空孔を形成していることも判明した。この多孔性マトリックスからの薬物の溶出は、PEGによって形成された空孔部分が増加するほど増加する。一方、マトリックスの単位表面積当たりの薬物溶出量と時間の平方根をプロットしたところ、この曲線は原点を通る直線になることが分かった。それ故、溶出機構はHiguchi式によって解釈できる。
吉田 勝; 熊倉 稔; 嘉悦 勲
Polymer, 19(12), p.1375 - 1378, 1978/00
被引用回数：27低カリウム血症治療用経口投与材として用いられる塩化カリウムに徐放性を与える1方法として、この薬剤を放射線重合を用いてポリマーマトリックス中に包括した。薬物のマトリックスからの溶出機構はNoyes-whitney式とHiguchi式の2つを用いて検討した。すなわち、Noyes-whitneyに基づく一次溶出速度定数は、見掛け上マトリックスの膨潤率に依存した。そして、Higuchi式に従えば、このマトリックスからの薬物の溶出は拡散律速型であることが判明した。ln〔
C
/(C-C
)〕-tプロットにおいて、t=0の時の値は、理論的にはC/(C-C)=1でなければならないが、すべておおきな値を示した。この値はマトリックスが膨潤しやすいほど、大きくなる傾向が認められた。
