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論文

Medical application of radiohalogenated peptides; Synthesis and ${it in vitro}$ evaluation of F(${it p}$-$$^{131}$$I)KCCYSL for targeting HER2

佐々木 一郎; 渡辺 茂樹; 大島 康宏; 須郷 由美; 山田 圭一*; 花岡 宏史*; 石岡 典子

Peptide Science 2015, p.243 - 246, 2016/03

Radioisotope labeled peptides with high affinity to receptors overexpressing on the surface of tumor cells are promising for applications in nuclear medicine such as diagnostic radiography and radiotherapy. Radiohalogens such as $$^{131}$$I and $$^{211}$$At are useful for clinical imaging and therapeutic applications, and it can be introduced at the ${it para}$ position of phenylalanine residue via electrophilic destannylation. KCCYSL (Lys$$^{1}$$-Cys$$^{2}$$-Cys$$^{3}$$-Tyr$$^{4}$$-Ser$$^{5}$$-Leu$$^{6}$$) is a hexapeptide containing disulfide bond. Previous study revealed that KCCYSL has potential as tumor imaging and therapeutic agent targeting tumor cells overexpressing the human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2). In this study, we report synthesis and ${it in vitro}$ evaluation of radiohalogenated KCCYSL derivatives. Precursor peptides, Boc-F(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)K(Boc)C(Trt)C(Trt)Y($$^{t}$$Bu)S($$^{t}$$Bu)L-OH and Boc-F(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)GS($$^{t}$$Bu)GK(Boc)C(Trt)C(Trt)Y($$^{t}$$Bu)S($$^{t}$$Bu)L-OH, were synthesized by the Fmoc solid phase peptide synthesis. Then, precursor peptides were radioiodinated via electrophilic destannylation, and they were deprotected to obtain F(${it p}$-$$^{131}$$I)KCCYSL and F(${it p}$-$$^{131}$$I)GSGKCCYSL in radiochemical yield 15% and 17%, respectively. ${it In vitro}$ assays of the radioiodinated peptides for HER2 and stability in serum are being undertaken.

論文

The Effects of ion beam irradiation on variation in the M$$_{1}$$ generation of two strains of ${{it Delphinium grandiflorum}}$ var. ${{it chinense}}$

本多 和茂*; 種市 周平*; 前田 智雄*; 後藤 聡*; 鹿内 靖浩*; 佐々木 和也*; 野澤 樹; 長谷 純宏

JAEA-Review 2015-022, JAEA Takasaki Annual Report 2014, P. 107, 2016/02

シネンシス系デルフィニウム品種の種子にイオンビームを照射し、照射強度、倍数性の違いが照射当代の変異出現におよぼす影響についての基礎的な知見を得るための調査を行った。今回照射を行なった条件では実生個体の生存率の低下は見られなかったが、調査を行った一部の形質において照射強度、倍数性の違いによる差が観察された。また、種子稔性の低下は生じず、照射個体に由来する次世代の種子を多く得ることができた。

論文

Synthesis and ${{it in vitro}}$ evaluation of $$^{64}$$Cu-labeled peptide for tumor imaging

須郷 由美; 佐々木 一郎; 渡辺 茂樹; 大島 康宏; 石岡 典子

JAEA-Review 2014-050, JAEA Takasaki Annual Report 2013, P. 100, 2015/03

MARSGL peptide (H-Met-Ala-Arg-Ser-Gly-Leu-OH) has high affinity to the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) overexpressing in various tumor cells. Copper-64 ($$^{64}$$Cu) is a useful radionuclide in nuclear medicine, and can be produced by the cyclotron. In this study, we designed and synthesized $$^{64}$$Cu-labeled MARSGL peptide conjugated with 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA) as a novel positron emission tomography (PET) imaging probe for HER2 overexpressing tumors. The formation of $$^{64}$$Cu-DOTA-MARSGL was determined by TLC and HPLC compared with a non-radioactive preparation. It was confirmed that $$^{64}$$Cu-DOTA-MARSGL was obtained in high radiochemical yield more than 94%. We also examined a stability of $$^{64}$$Cu-DOTA-MARSGL ${it in vitro}$. The chromatogram was not changed after incubation in physiological saline at 37$$^{circ}$$C overnight. In order to evaluate the usefulness as a PET imaging probe, further ${it in vitro}$ studies on the stability in human or mice plasma and the cellular uptake are in progress.

論文

Exploring of peptides with affinity to HER2 from random peptide libraries using radioisotope; Random hexapeptide libraries with fixed amino acid sequence at 1 and 2 positions

佐々木 一郎; 花岡 宏史*; 山田 圭一*; 渡辺 茂樹; 須郷 由美; 大島 康宏; 鈴木 博元; 石岡 典子

Peptide Science 2014, p.257 - 260, 2015/03

We have sought to establish drug discovery system using radioisotope (RI) labeled peptides which have high affinity to target proteins overexpressed in cancers. Of the target proteins, we chose the human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2), a membrane protein overexpressed in various cancers to evaluate the drug discovery system. Three series of random hexapeptide libraries introduced a radioiodinated D-tyrosine (y(3-$$^{131}$$I)) to $$N$$-terminal were designed and binding assay with HER2-expressed cell lines were conducted in this study. First, we synthesized a series of random hexapeptide libraries with fixed amino acid sequence at 1 and 2 positions, y(3-$$^{131}$$I)X$$^{1}$$X$$^{2}$$X$$^{3}$$X$$^{4}$$X$$^{5}$$X$$^{6}$$. Non-radioactive random peptide libraries, yXXXXXX, were prepared by Fmoc-SPPS with an automatic peptide synthesizer. Radioiodinated y(3-$$^{131}$$I)XXXXXX were subsequently synthesized in 30-50% radiochemical yield. Binding assay using HER2-overexpressed cell line showed that high affinity (38-50% dose, n=6) was obtained with yIIXXXX, while other random peptide libraries were yielded low affinity (approximately 1% dose), which indicated that the system using RI labeled random peptide libraries have potential to discover peptide drug for cancer therapy. Preparation of other random hexapeptide libraries are being undertaken.

論文

Synthesis of radiohalogen-labeled peptide with high affinity to HER2/neu receptor

佐々木 一郎; 山田 圭一*; 渡辺 茂樹; 花岡 宏史*; 須郷 由美; 奥 浩之*; 石岡 典子

JAEA-Review 2013-059, JAEA Takasaki Annual Report 2012, P. 96, 2014/03

Radioisotope (RI)-labeled peptide with high affinity to receptors overexpressing on the surface of tumor cells are promising for applications in nuclear medicine such as diagnostic radiography and radiotherapy. MARSGL (H-Met$$^{1}$$-Ala$$^{2}$$-Arg$$^{3}$$-Ser$$^{4}$$-Gly$$^{5}$$-Leu$$^{6}$$-OH), a linear peptide consisting of six amino acids, has high affinity to HER2/neu receptor overexpressing in various cancer cells. Radiohalogens (radionuclides) such as radioiodine and radiobromine are versatile for clinical imaging and therapeutic applications. Thus, radiohalogenated MARSGL may have potential for clinical applications to HER2 overexpressing tumors. In this study, in order to achieve the labeling of radiohalogen for MARSGL, we design a radioiodinated peptide, F(${it p}$-$$^{131}$$I)MARSGL, in which phenylalanine labeled with $$^{131}$$I (t$$_{1/2}$$ = 8.0 d) at the ${it para}$ position of the aromatic ring is introduced into the N-terminal of MARSGL and report a new technique to prepare radiohalogen of peptide via electrophilic destanylation.

論文

Synthesis and ${it in vitro}$ Evaluation of $$^{64}$$Cu-labeled peptide for tumor imaging

須郷 由美; 佐々木 一郎; 渡辺 茂樹; 大島 康宏; 石岡 典子

Peptide Science 2013, p.355 - 358, 2014/03

HER2 is a member of the epidermal growth factor receptor family, which is overexpressed on the surface of tumor cells. H-Met-Ala-Arg-Ser-Gly-Leu-OH (MARSGL) is a linear peptide having high affinity to HER2 overexpressing in various cancer cells. In the previous study, we have synthesized a novel radioiodinated MARSGL via electrophilic destannylation in high radiochemical yield. $$^{64}$$Cu is an attractive radionuclide for positron emission tomography imaging as well as radiotherapy due to its half-life of 12.7 h and decay characteristics of both $$beta$$$$^{+}$$ and $$beta$$$$^{-}$$. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA) is a macrocyclic ligand for various metal ions. In this study, we designed and synthesized $$^{64}$$Cu-labeled MARSGL peptide conjugated with DOTA as an imaging probe for HER2 overexpressing tumors. In order to evaluate the usefulness of $$^{64}$$Cu-DOTA-MARSGL peptide as a PET imaging probe,${it in vitro}$ studies were also performed.

論文

Synthesis of radiohalogen-labeled peptides with high affinity to HER2/neu receptor

佐々木 一郎; 山田 圭一*; 渡邉 茂樹; 花岡 宏史*; 須郷 由美; 奥 浩之*; 石岡 典子

Peptide Science 2013, p.157 - 160, 2013/03

Radioisotope (RI)-labeled peptides which have the high affinity to receptors on surface of the tumor cell are promising for diagnostic radiography (PET and SPECT) and radiotherapy. MARSGL (H-Met$$^{1}$$-Ala$$^{2}$$-Arg$$^{3}$$-Ser$$^{4}$$-Gly$$^{5}$$-Leu$$^{6}$$-OH), a linear hexapeptide consisting of six amino acids, has the high affinity to HER2/neu receptor overexpressing in various cancer cells. Thus, radiolabeled MARSGL has potential for the above mentioned purposes. Radiohalogens have various useful radionuclides, which could be introduced to aromatic compounds via tin-halogen exchange reaction. In this study, stannylated peptide Boc-F(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)MAR(Pbf)S($$^{t}$$Bu)GL-OH was synthesized to prepare radiohalogen ($$^{76}$$Br or $$^{131}$$I)-labeled FMARSGL derivatives. First, Boc-Phe(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)-OH was prepared from Boc-Phe(${it p}$-I)-OMe via Pd(0)-catalyzed coupling reaction with (Bu$$_{3}$$Sn)$$_{2}$$ and was successfully introduced into ${it N}$-terminal of H-MARSGL-Trt(2-Cl) resin synthesized from H-Leu-Trt(2-Cl) resin by Fmoc-SPPS. After cleavage reaction of Boc-F(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)MAR(Pbf)S($$^{t}$$Bu)GL-Trt(2-Cl) resin with 25% 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol in CH$$_{2}$$Cl$$_{2}$$, Boc-F(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)MAR(Pbf)S($$^{t}$$Bu)GL-OH was obtained and identified by using ESI-MS and NMR. Synthesis of $$^{131}$$I-labeled FMARSGL is due to report in this presentation.

論文

Effect of ion beam irradiation for ${it Asclepias}$ species

小林 伸雄*; 佐々木 真一郎*; 田崎 啓介*; 中務 明*; 野澤 樹; 長谷 純宏; 鳴海 一成

JAEA-Review 2010-065, JAEA Takasaki Annual Report 2009, P. 67, 2011/01

${it Asclepias}$ is one of the perennial ornamentals native to Central America, using for cutting, potting and bed flowers. To obtain flower and/or plant form mutation, ${it Asclepias}$ seeds were irradiated with ion beams. Seed germination rate decreased over 100 Gy and any seeds could not germinate at 150 Gy. Survival rate of seedlings decreased below 50% at 50 Gy. In the case of ${it Asclepias}$ seeds, irradiation of 50 to 200 Gy is estimated to be optimal to generate mutants.

論文

Recent progress in the energy recovery linac project in Japan

坂中 章悟*; 明本 光生*; 青戸 智浩*; 荒川 大*; 浅岡 聖二*; 榎本 収志*; 福田 茂樹*; 古川 和朗*; 古屋 貴章*; 芳賀 開一*; et al.

Proceedings of 1st International Particle Accelerator Conference (IPAC '10) (Internet), p.2338 - 2340, 2010/05

日本においてERL型放射光源を共同研究チームで提案している。電子銃,超伝導加速空洞などの要素技術開発を進めている。また、ERL技術の実証のためのコンパクトERLの建設も進めている。これら日本におけるERL技術開発の現状について報告する。

論文

Mutation induction in ${it Asclepias}$ using ion beam irradiation

小林 伸雄*; 加納 さやか*; 佐々木 真一郎*; 田崎 啓介*; 中務 明*; 野澤 樹; 長谷 純宏; 鳴海 一成

JAEA-Review 2009-041, JAEA Takasaki Annual Report 2008, P. 77, 2009/12

${it Asclepias}$ is one of the perennial ornamentals native to central America, using for cutting, potting and bed flowers. For the purpose to obtain flower and/or plant form mutation, ${it Asclepias}$ seeds were irradiated with ion beams. Irradiated seeds were sowed in green house and germinated seedlings were transplanted into pots. After 10 months, these plants were planted in the field. Seed germination rate decreased from 200 Gy irradiation with increasing doses and any seeds could not germinate at 500 Gy. Survival rate of seedlings decreased below 50% at 150 Gy and 200 Gy, and all seedlings were molted at 250 Gy and more higher doses. In 50 Gy and higher doses irradiated seedlings, abnormal morphology of leaves (rounded apical leaf, branched leaf and narrow leaf) was observed and appearance of abnormal leaf was increased with dose up to 200 Gy.

論文

Progress in R&D efforts on the energy recovery linac in Japan

坂中 章悟*; 吾郷 智紀*; 榎本 収志*; 福田 茂樹*; 古川 和朗*; 古屋 貴章*; 芳賀 開一*; 原田 健太郎*; 平松 成範*; 本田 融*; et al.

Proceedings of 11th European Particle Accelerator Conference (EPAC '08) (CD-ROM), p.205 - 207, 2008/06

コヒーレントX線,フェムト秒X線の発生が可能な次世代放射光源としてエネルギー回収型リニアック(ERL)が提案されており、その実現に向けた要素技術の研究開発が日本国内の複数研究機関の協力のもと進められている。本稿では、ERL放射光源の研究開発の現状を報告する。

論文

APPLE-2型アンジュレータの高速位相変調を用いた高分解能円二色性実験

安居院 あかね; 吉越 章隆; 中谷 健; 松下 智裕*; 斎藤 祐児; 水牧 仁一朗*; 横谷 明徳; 田中 均*; 宮原 義一*; 島田 太平; et al.

放射光, 14(5), p.339 - 348, 2001/11

軟X線領域における円偏光2色性の実験は、物性のカイラリティや磁性を調べるうえにおいては大変に強力な手段であるが、実験のS/Nを上げたり、精度を上げたりするにはいくつかの困難があった。今回われわれはSPring-8のIN23に設置された佐々木型・可変偏光型挿入光源の位相切り換えによる、軟X線の偏光切り換えと分光器の制御を組み合わせた測定系を立ち上げる様子や問題点などについて報告する。

論文

First operation of circular dichroism measurements with periodic photon-helicity switching by a variably polarizing undulator at BL23SU at SPring-8

安居院 あかね; 吉越 章隆; 中谷 健*; 松下 智裕*; 斎藤 祐児; 横谷 明徳; 田中 均*; 宮原 義一*; 島田 太平; 竹内 政雄*; et al.

Review of Scientific Instruments, 72(8), p.3191 - 3197, 2001/08

 被引用回数:21 パーセンタイル:72.94(Instruments & Instrumentation)

軟X線領域における円偏光二色性の実験は、物性のカイラリティや磁性を調べるうえでは強力な手段であるが、実験のS/Nを上げたり、精度を上げたりする場合に、いくつかの困難があった。今回われわれは、SPring-8に設置している可変偏光型挿入光源の位相切り換えによる、軟X線の偏光切り換えと分光器の駆動とを組み合わせた測定系の立ち上げを行った。挿入光源の運転によってSPring-8のCODに影響を与えないように、ステアリングマグネットによるフィードバックの電流を調整し、他ビームラインに影響がないことを確認した後、MCD(簡易型)の測定を行った。その結果、非磁性体サンプルで1%以下にノイズを抑えることができた。

口頭

Synthesis of $$^{64}$$Cu-labeled MARSGL peptide as an imaging probe for HER2/neu overexpressing tumors

須郷 由美; 佐々木 一郎; 渡辺 茂樹; 大島 康宏; 石岡 典子

no journal, , 

Copper-64 is an attractive radionuclide for positron emission tomography (PET) imaging as well as radiotherapy due to its half-life (12.7 h) and decay characteristics ($$beta$$$$^{+}$$ 17.4%, $$beta$$$$^{-}$$ 39%). MARSGL (H-Met-Ala-Arg-Ser-Gly-Leu-OH) is a linear peptide having high affinity to HER2/neu overexpressing in various cancer cells. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA) is a macrocyclic ligand for various metal ions. In this study, we designed and synthesized $$^{64}$$Cu-labeled MARSGL peptide conjugated with DOTA as an imaging probe for HER2/neu overexpressing tumors.

口頭

HER2/neu受容体に高い親和性を持つ放射性ハロゲン標識ペプチドの合成

佐々木 一郎; 山田 圭一*; 渡辺 茂樹; 花岡 宏史*; 須郷 由美; 奥 浩之*; 石岡 典子

no journal, , 

6つのアミノ酸残基よりなる線形ペプチド、MARSGL (H-Met$$^{1}$$-Ala$$^{2}$$-Arg$$^{3}$$-Ser$$^{4}$$-Gly$$^{5}$$-Leu$$^{6}$$-OH)は、様々な種類のがん細胞で発現するHER2/neu受容体に親和性が高いことから、画像診断や治療に有効な放射線を放出する放射性のヨウ素や臭素のような放射性ハロゲンでMARSGLが標識できれば、HER2/neuを発現する腫瘍の診断薬・治療薬への応用が期待できる。本発表では、放射性ハロゲンのMARSGL標識を達成するために、芳香環の${it p}$位に$$^{131}$$I(t$$_{1/2}$$=8.0d)を標識したフェニルアラニンをMARSGLのN端に導入したF(${it p}$-$$^{131}$$I)MARSGLを設計し、その合成法として見出したスズ-ハロゲン交換反応によるペプチドへの放射性ハロゲンの導入について報告する。

口頭

腫瘍のPETイメージングに有用なCu-64標識ペプチド化合物の合成

須郷 由美; 佐々木 一郎; 渡辺 茂樹; 大島 康宏; 石岡 典子

no journal, , 

医療用小型サイクロトロンでも製造可能なCu-64(半減期12.7時間)は、PET診断を可能とするポジトロンを放出するだけでなく、治療にも適した$$beta$$$$^{-}$$線(579keV)を放出することから、Cu-64標識薬剤は核医学における診断・治療薬として大いに期待されている。本研究では、HER2(ヒト上皮成長因子受容体2)が過剰発現したがんのPETイメージングに有用な新規Cu-64標識分子プローブの開発を目指して、HER2親和性ペプチドの誘導体にCu-64を標識した化合物の合成実験を行った。その結果、目的とする$$^{64}$$Cu-DOTA-MARSGLペプチドを高収率で得ることができた。

口頭

がんの内用放射線治療に有用なAt-211の化学形と標識反応に関する基礎的検討

鈴木 博元; 橋本 和幸; 西中 一朗; 渡辺 茂樹; 佐々木 一郎; 石岡 典子

no journal, , 

At-211は$$beta$$線よりも細胞殺傷能力の高い$$alpha$$線を放出することから、内用放射線治療への応用が期待されている。Atは溶液中で多様な化学形をとることが知られているが、安定同位体が存在しないため、詳細については未解明の部分が多い。Atの治療薬剤開発のためには、溶液中におけるAtの化学形やAtの標識反応についての知見を得ることが必要であると考え、本研究ではAtの溶液中における化学形をTLCにより分析した。さらに、アミノ酸のスズ誘導体を用いた標識反応について、基礎的検討を行った。同族元素であるヨウ素化合物と比較検討することで、Atは溶液中、一部が酸化物として存在することが示唆された。また、Atはヨウ素と同様ハロゲン-スズ交換反応により標識可能であることが示された。

口頭

内用放射線治療に適したAt-211標識薬剤の開発; 基本物質アミノ酸誘導体への標識

鈴木 博元; 橋本 和幸; 西中 一朗; 渡辺 茂樹; 佐々木 一郎; 石岡 典子

no journal, , 

At-211は$$beta$$線よりも細胞殺傷能力の高い$$alpha$$線を放出することから、内用放射線治療への応用が期待されている。近年、腫瘍特異的に集積する様々なアミノ酸やペプチドの放射性薬剤が開発されていることから、At標識アミノ酸の合成手法を検討することで、多様な内用放射線治療薬剤開発への指針が得られる。そこで本研究では、アミノ酸誘導体としてBoc-Phe(4-SnBu$$_{3}$$)-OMeを用いた標識反応について基礎的な検討を行った。これまでにAtと同族元素であるヨウ素標識薬剤の開発研究は盛んに行われていることから、本検討では放射性ヨウ素を用いて同様の標識反応を行い、収率を比較検討した。その結果、Atはヨウ素と同様ハロゲン-スズ交換反応により標識可能であることが示された。今回検討に用いたいずれの反応条件においてもヨウ素よりもAtを用いた場合の収率が低かったが、73%の収率でAt標識アミノ酸を合成することが可能であった。

口頭

Isolation of $$^{76}$$Br from irradiated Cu$$_{2}$$$$^{76}$$Se targets using dry distillation; Evaluations and improvement for routine production

渡辺 茂樹; 渡辺 智; 大島 康宏; 須郷 由美; 佐々木 一郎; 花岡 宏史*; 石岡 典子

no journal, , 

$$^{76}$$Br is of interest for in vivo PET imaging applications. Its relatively long half-life (16.1 h) allows use not only on small molecules but also proteins which have slow excretion as carrier molecules. Irradiation using a low energy proton beam ($$sim$$ 20 MeV) on an enriched Cu$$_{2}$$$$^{76}$$Se target, followed by dry distillation with thermal chromatography, is one of the best methods to obtain sufficient amounts of $$^{76}$$Br for clinical applications. However, the thermal chromatography is plagued by poor reproducibility and appears unsuitable for automation of its production, leading us to remove the thermal chromatography from the dry distillation. In this investigation we employed H$$_{2}$$O solution to collect $$^{76}$$Br and optimized the distillation condition using a small amount of $$^{77}$$Br (half-life: 57.0 h). We also produced large amount of $$^{76}$$Br under the optimized conditions to evaluate the dry distillation method.

口頭

腫瘍のイメージングに有用な$$^{64}$$Cu標識ペプチドの合成と${it in vitro}$評価

須郷 由美; 佐々木 一郎; 渡辺 茂樹; 大島 康宏; 石岡 典子

no journal, , 

ヒトの必須微量元素のひとつでもある銅の放射性同位体のうち$$^{64}$$Cuは、半減期が12.7時間と比較的長く、医療用小型サイクロトロンでも製造可能なポジトロン放出核種であることから、PETイメージング薬剤への利用が大いに期待されている。本研究では、HER2(ヒト上皮成長因子受容体2)が過剰発現したがんのPETイメージングに有用な新規$$^{64}$$Cu標識分子プローブの開発を目的として、HER2親和性ペプチドの誘導体に$$^{64}$$Cuを標識した化合物の合成実験を行った結果、目的とする$$^{64}$$Cu-DOTA-MARSGLペプチドを高収率で得ることができた。また、安定性について検証した結果、生理食塩水中で安定であることがわかった。

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