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論文

Gamow-Teller strengths of the inverse beta transition $$^{176}$$Yb$$rightarrow$$$$^{176}$$Lu for spectroscopy of proton-proton and other sub-MeV solar neutrinos

藤原 守; 秋宗 秀俊*; Van den Berg, A. M.*; Cribier, M.*; 大東 出*; 江尻 宏泰*; 藤村 寿子*; 藤田 佳孝*; Goodman, C. D.*; 原 圭吾*; et al.

Physical Review Letters, 85(21), p.4442 - 4445, 2000/11

 被引用回数:24 パーセンタイル:74.61(Physics, Multidisciplinary)

$$^{176}$$Yb$$rightarrow$$$$^{176}$$Luのガモフ・テラー遷移が 450MeV, 0$$^{circ}$$の($$^{3}$$He,t)反応で測定された。$$^{176}$$Ybに対しては二つの1$$^{+}$$準位が観測され、それぞれニュートリノ吸収に対して301keVと445keVのしきい値を与える。観測から得られた結果から、Ybを含んだニュートリノ検出器は太陽ニュートリノの観測に適していることがわかった。

論文

Administration of human chorionic gonadotropin with a controlled-release function to immature rats for application in male infertility therapy

岡部 和彦*; 柴田 康弘*; 真下 透*; 湯浅 久子*; 山中 英寿*; 浅野 雅春; 吉田 勝

Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(5), p.559 - 562, 2000/05

 被引用回数:1 パーセンタイル:5.71(Chemistry, Medicinal)

生体内で分解機能をもつインテリジェント素材による男性不妊症治療への応用について検討した。生体内分解性素材は、DL-乳酸を窒素ガスをバブリングしながら200$$^{circ}C$$、8時間処理することによって得た。この処理によって、Mnが1600のポリDL-乳酸(PLA)が得られた。男性不妊症治療薬としてゴナドトロピン(hCG)を用いた。製剤の調整はPLA(45mg)とhCG(343I.U.)を含むD-マニトール(5mg)を混合した後、37$$^{circ}C$$で溶融し、内径2mmのロッド状に成型することによって行った。この製剤の性能評価は幼若ラット背中皮下に埋入後、経時的に血液を採取し、血中のテストステロン濃度を測定することによって行った。この結果、PLAは埋入後14日間で約80%が分解消失することがわかった。また、この期間を通してテストステロン濃度は約0.7ng/mlの一定値を示すことがわかった。

論文

In vivo characteristics of injectable poly (DL-lactic acid) microspheres for long-acting drug delivery

小林 大四朗*; 津布 久悟*; 山中 英寿*; 浅野 雅春; 宮嶋 勝春*; 吉田 勝

Drug Development and Industrial Pharmacy, 24(9), p.819 - 825, 1998/00

 被引用回数:22 パーセンタイル:60.51(Chemistry, Medicinal)

生分解性ポリD,L-乳酸粒子中にテストステロン(男性ホルモン)を溶媒蒸発法を用いて包含した。次いで、in vivo分解挙動を調べるため、この素材をウイスター系ラットの背中皮下に埋め込んだ。病理組織学的観察の結果から、埋込の開始から10日後に、材料が完全に分解することが分かった。また、75-150$$mu$$mの粒径をもつ粒子からのテストステロンの放出は、6週の期間にわたって持続した。この所見は前立腺臓器の重量変化及び血中薬物濃度の結果からも示唆された。

論文

Biodegradable polymer microspheres containing a steroidal anti-androgen, 17$$alpha$$-acetoxy-6-chloro-2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione (TZP-4238), for local atrophic therapy of rat prostate

岡部 和彦*; 小林 太志郎*; 小野 義弘*; 真下 透*; 湯浅 久子*; 山中 英寿*; 浅野 雅春; 大道 英樹; 吉田 勝

Pharm. Sci., 1, p.307 - 309, 1995/00

17$$alpha$$-アセトキシ-6-クロロ-2-オキサ-4,6-プレグナジン-3,20-ジオン(TZP-4238)は、前立腺肥大の治療薬の一つである。この薬の治療効果を高める目的で、生体分解型のポリマー粒子にTZP-4238を包括し、前立腺組織に直接埋め込むことにより、局所治療薬としての適合性の検討を行った。その結果、7週にわたって、薬物が除放され前立腺の萎縮が観察された。この成果は、局所療法へ除放性製薬を応用した最初である。

論文

Biodegradable poly(D,L-lactic acids) for in-vivo controlled delivery of calcitonin in rats

浅野 雅春; 吉田 勝; 大道 英樹; 岡部 和彦*; 真下 透*; 湯浅 久子*; 山中 英寿*; 鈴木 慶二*; 森本 正規*; 榊原 秀雄*

Pharm. Sci., 1, p.433 - 435, 1995/00

機能材料の一つとして生分解性をもつD,L-乳酸ポリマーを合成した。このポリマーのin vivoでの分解パターンは、分子量の増加とともに放物型からs-字型へと変わることが確かめられた。次に、骨粗鬆症の治療薬として知られているうなぎカルシトニンの合成アナログの一つを乳酸ポリマーと混ぜ合わせ針状に成形した。放物型の分解パターンをもつMn=1400のポリマーからの薬物のin vivo放出は1週間で完結した。これに対し、5週の実験期間を通じ、15units/dayの一定の放出が、Mn=200からなるs-字型分解パターンをもつポリマー系で観察された。また、Mn=4400からなるポリマーでは、Mn=2000のポリマーに比べ、初期におけるより長い誘導期間の出現のため、薬物の放出が初期で著しく抑制された。

論文

ドラッグ・デリバリーシステム用材料としての生体分解性高分子

浅野 雅春; 吉田 勝; 大道 英樹; 山中 英寿*

マテリアルライフ, 6(1), p.10 - 23, 1994/01

機能性を付与したバイオメディカルポリマーの開発の中で、ドラッグ・デリバリーシステム(DDS)用高分子材料の占める割合は大きくなってきている。その中でも、生体内で分解する高分子はDDS用薬物担体として最近特に注目されている。本論文では、ポリペプチド、ポリエステル、ポリデプシペプチドなどの生体分解性高分子を設計・合成してきた立場から、医学・薬学分野の協力を得て検討してきた研究成果を中心に、生体分解性高分子のDDS用薬物担体としての可能性について述べている。

論文

Biodegradable poly(DL-lactic acid) formulations in a calcitonin delivery system

浅野 雅春; 吉田 勝; 大道 英樹; 真下 透*; 岡部 和彦*; 湯浅 久子*; 山中 英寿*; 森本 成紀*; 榊原 秀夫*

Biomaterials, 14(10), p.797 - 799, 1993/08

この論文は、熱、pH変化などに不安定な薬物の固定技術及びin vitroでの薬物放出特性を調べた最初の報告である。骨粗鬆病などの治療に広く用いられているカルシトニンは、皮下注射による投与時に激痛をともなうことが知られており、また長時間にわたっての投与が必要とされているとこから、50$$^{circ}$$C以下の温度で成形加工しやすい分子量2,000$$sim$$4,400のポリ(DL-乳酸)に固定し、ポリマーを分解させながら薬物を放出させる試みを行った。その結果、固定化物からの薬物の放出性は、S-字型分解パターンをもつ分子量4,400のポリマー系が最も優れた性能を示し、24日間の実験期間を通して約14units/dayの一定した放出レベルを維持できることが分った。

論文

Biodegradable poly(DL-lactic acid) formulations in a calcitonin delivery system

浅野 雅春; 吉田 勝; 大道 英樹; 真下 透*; 岡部 和彦*; 湯浅 久子*; 山中 英寿*; 守本 成紀*; 榊原 秀夫*

Biomaterials, 14(10), p.797 - 799, 1993/00

 被引用回数:22 パーセンタイル:73.33(Engineering, Biomedical)

「薬物投与の最適化」を目的に、近年、薬物送達システム(DDS)の開発が活発に行われている。我々は、DDS用素材として、生体内で分解、吸収、代謝される機能をもつ生体分解型ポリマー材料の設計・合成を行い、埋入型DDS担体のin vivo性能評価を行っている。今回、骨粗鬆症治療薬として知られているウナギカルシトニンの類似化合物、[Asu$$^{1,7}$$]-ECT、を生体分解型ポリ(DL-乳酸)に圧融着法により包含した。1,400のMnをもつポリ(DL-乳酸)のin vitro分解パターンは放物線型であった。このポリマー複合体からの薬物のin vitro放出を調べたところ、初期段階で著るしく、3日で完了した。これに対し、Mnが4,400のポリマーの場合、分解パターンはS字型を示し、薬物のin vitro放出は24日間にわたって14$$pm$$5units/日の一定値を保つことが分った。

論文

A New application of statistical moment theory to evaluate the swelling behavior of thermo-responsive gels

吉田 勝; 浅野 雅春; 大道 英樹; 宮嶋 勝春*; 高橋 康男*; 山中 英寿*; 米澤 宣行*; 片貝 良一*

Makromol. Chem., Theory Simulations, 2, p.377 - 384, 1993/00

アクリロイル-L-プロリンメチルエステル(A-ProOMe)のポリマーゲルは、水中において約14$$^{circ}$$Cで体積相転移を伴ない、この温度以下で膨潤し、この温度以上で収縮する。この体積相転移点は、ゲルをドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含む水系で処理することにより高温側に移動することを見出した。次に、これらの膨潤温度曲線を基に統計モーメント法を用いて、膨潤温度曲線下の面積(AUC)、平均膨潤転移温度(MSTT)、膨潤転移温度の分散(VSTT)を求めた。その結果、AUCはSDS濃度0.3g/dl以上で一定になること、MSTTはSDS濃度の増加と共に直線的に増加すること、及びVSTTがSDS濃度0.2g/dl付近に極小値をもつことを見出した。結論として、モーメント解析法がゲル体積の温度変化に対し有効な評価手段であることを明らかにした。

論文

生体分解性ポリマーの合成とドラッグデリバリシステムへの応用

浅野 雅春; 吉田 勝; 大道 英樹; 山中 英寿*

膜, 17(4), p.216 - 227, 1992/07

ポリマー主鎖中にアミド結合(-NHCO-)あるいはエステル結合(-COO-)をもつポリペプチド, ポリオキシ酸, ポリラクトン, ポリデプシペプチドなどの生体分解性ポリマーを合成し、それらのポリマーの分解特性(生体内での)を検討した。また、制癌薬, ホルモンなどの薬物とポリマーを複合化する技術の確立、さらに得られた複合体からの薬物のin vivo放出制御、そして埋入型複合体の性能評価についても検討した。本研究は、それらの研究成果を「総説」としてまとめたものである。

論文

New biodegradable polymers of L-lactic acid and aromatic hydroxy acids and their applications in drug delivery systems

今坂 一道*; 吉田 勝; 福崎 裕延*; 浅野 雅春; 熊倉 稔*; 真下 透*; 山中 英寿*; 永井 恒司*

Int. J. Pharm., 81, p.31 - 38, 1992/00

 被引用回数:9 パーセンタイル:41.68(Pharmacology & Pharmacy)

直接脱水縮合により、主鎖もしくは側鎮にフェニル基を持つ生体内分解性ポリマーを合成した。このポリマーを、圧融着法を用いて、細いシリンダー状に加工したのち、動物実験にて、ドラッグデリバリーシステム用担体としての性能評価をおこなった。使用した薬物は、前立腺癌の治療薬の1つであるエストラマスチンであり、得られた製剤からのIn vivo薬物放出と薬理効果は10週の期間にわたって認められた。

論文

In vivo characteristics of high molecular weight copoly(L-lactide/glycolide) with S-type degradation pattern for application in drug delivery systems

福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*

Biomaterials, 12, p.433 - 437, 1991/05

 被引用回数:34 パーセンタイル:86(Engineering, Biomedical)

16900~41300の重量平均分子量(Mw)をもつ無定形ポリ(L-ラクチド-Co-グリコライド、70:30mol%)を触媒の存在下開環重合によって調製した。この場合、分子量は分子量調節剤(ラウリルアルコール)を用いてコントロールした。このポリマーのin vivo分解パターンはS-型を示す。前立腺治療薬をMw=24000のポリマー中に包括し、in vivo分解とin vivo放出の関係を調べた。その結果、ポリマーからin vivoにおいて放出した薬物の累積放出量はポリマーの分解パターンとよく対応することが分かった。

論文

Evaluation of new pasty-type implantable devices consisting of poly($$varepsilon$$-caprolactone/$$delta$$-valerolactone) and estracyt or estramustine

今坂 一道*; 吉田 勝; 福崎 裕延*; 浅野 雅春; 熊倉 稔*; 真下 透*; 山中 英寿*; 永井 恒司*

Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 39(8), p.2096 - 2099, 1991/00

$$varepsilon$$-カプロラクトンと$$delta$$-バレロラクトンを用いて、数平均分子量4500を持つ生体内分解性ペースト状ポリマーを合成し、インプラント型薬物放出製剤への応用のためのIn vivo特性と、癌の化学療法へのアプローチを検討した。細いシリンダー状(3mm径)製剤は、圧融着法によって作成した。制癌薬としてエストラサイト(水溶性)、エストラマスチン(脂溶性)を選択し、得られた製剤からの薬物放出性、製剤の分解性、さらに薬理効果の持続を雄性ラットを用いて調べた。その結果、水溶性薬物エストラサイトは、分解と薬物放出の加速、逆に脂溶性薬物エストラマスチンは分解と放出の抑制が認められた。この場合エストラマスチンの放出速度は、ポリマーの分解が律速になる。前立腺の重量変化におよぼす薬理効果の持続は、薬物放出とよく対応した。

論文

Thermo-responsive hydrogels based on acryloyl-L-proline methyl ester and their use as long-acting testosterone delivery systems

吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 片貝 良一*; 真下 透*; 湯浅 久子*; 山中 英寿*

Drug Des. Delivery, 7, p.159 - 174, 1991/00

アクリロイル-L-プロリンメチルエステル(A-ProOMe)を側鎖基にもつ温度刺激応答性ポリマーハイドロゲルを合成した。このハイドロゲルは低温膨潤・高温収縮の温度応答機能を示す。この場合、応答機能は、疎水性・直鎖2-ヒドロキシプロピルメタクリレート(HPMA)もしくは親水性・架橋ポリエチレングリコール#600ジメタクリレート(14G)と共重合させた時、両者のコポリマーハイドロゲルの間で著しく異なった機能発現をともなうことが分かった。poly(A-ProOMe-Co-HPMA)の場合、このハイドロゲルは多孔構造の消失を伴う表面での硬い膜バリア-の形成によって特徴づけられる(表面制御機能)。一方、poly(A-ProOMe-Co-14G)では、表面バリアーの形成は全くみられず、多孔構造を介してのすばやい収縮のみがおこった。(ポンプ制御機能)。このメカニズムについて詳細は検討を試みた。

論文

Sequential polydepsipeptides containing tripeptide sequences and $$alpha$$-hydroxy acids as biodegradable carriers

吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 片貝 良一*; 真下 透*; 湯浅 久子*; 山中 英寿*

European Polymer Journal, 27(3), p.325 - 329, 1991/00

 被引用回数:14 パーセンタイル:59.71(Polymer Science)

L-アラニル-L-アミノアシル-$$gamma$$-エチルL-グルタミル-L-ヒドロキシル[Ala-AA-Glu(oEf)-HA]のシーケンスをもつ生分解生ポリデプシペプチドを合成し、酵素作用による分解メカニズムを検討した。酵素作用による分解性とそれの分解パターンはシーケンス中のAAおよびHAユニットの側鎖基のサイズに強く依存する。例えば、Ala-Ala-Glu(oEf)-HAシーケンスにおいて、HAユニットとしてL-ロイシン酸の導入はS-字型分解パターンとなり、対照的に放物線型分解パターンはグリコール酸の導入によって出現する。また、酵素作用の違いから、Ala-AA-Glu(oEf)-HAのシーケンスをもつポリデプシペプチドの分解が、プロテアーゼ酵素(ペプチド結合を切断)によりむしろエステラーゼ酵素(エステル結合を切断)によって加水分解を受けやすいことが分かった。

論文

In vivo controlled release of a luteinizing hormone-releasing hormone agonist from poly(DL-lactic acid) formulations of varying degradation pattern

浅野 雅春; 福崎 裕延*; 吉田 勝; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*; 河原田 うめ子*; 鈴木 慶二*

Int. J. Pharm., 67, p.67 - 77, 1991/00

 被引用回数:31 パーセンタイル:78.55(Pharmacology & Pharmacy)

放物線型のin vivo分解パターン(5週で100%分解)をもつ低分子量DL-乳酸ポリマー(Mn=1400)とS字型の分解パターン(10週の誘導期間)をもつ高分子量DL-ラクチド(Mn=11500)を溶融混合した。黄体形成ホルモン・放出ホルモン拮抗体(LH-RH agonist)をブレンドポリマーに包括し、ポリマーのin vivo分解における誘導期間と包括系からのLH-RH agonistの放出パターンの関係をラット背中皮下埋入実験によって調べた。薬物の初期多量放出(バースト現象)は、高分子量ポリマーをブレンドすることによって抑制され、結果的に最も長期間にわたっての一定持続放出が75%高分子量ポリマーも含むブレンドポリマー系で認められた。

論文

A New biodegradable implant consisting of waxy-type poly($$varepsilon$$-caprolactone-co-$$delta$$-valerolactone) and estramustine

今坂 一道*; 吉田 勝; 福崎 裕延*; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 真下 透*; 山中 英寿*; 永井 恒司*

Int. J. Pharm., 68, p.87 - 95, 1991/00

ワックス状生分解性コポリエステルを無触媒下において、$$varepsilon$$-カプロラクトン(CL)と$$delta$$-バレロラクトン(VL)の直接脱水縮合によって合成した。コポリエステルはホモポリマーよりも加水分解を受けやすい。この場合、分解は、エステラーゼ酵素作用によって著しく加速される。前立腺癌治療薬のひとつであるエストラマスチンをコポリ(CL/VL、92/8mol%)中に圧融着法によって分子分散させ、針状に成形加工した。この複合体針からの薬物のin vivo放出速度は、実験期間(最大20週)を通して一定であった。これはポリマーの分解が律速のためと考えられる。

論文

A New biodegradable copolymer of glycolic acid and lactones with relatively low molecular weight prepared by direct copolycondensation in the absence of catalysts

福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*; 河原田 うめ子*; 鈴木 慶二*

J. Biomed. Mater. Res., 25, p.315 - 328, 1991/00

 被引用回数:17 パーセンタイル:57.95(Engineering, Biomedical)

グリコール酸(GA)とラクトン(BL:$$gamma$$-グチロラクトン、VL:$$delta$$-バレロラクトン、CL:$$varepsilon$$-カプロラクトン)からなる低分子量ポリエステルを無触媒系の縮合反応によって合成し、ドラッブデリバリーシステムへの生分解型ポリマーとしての用途を検討した。85mol-%GA含有ポリマー(Mn=2900$$pm$$100)は、いずれの系においても、結晶・固体で放物線型のin vivo分解パターンを示した。これに対し、非結晶・ペースト状ポリ(GA/CL、50/50mol-%)のin vivo分解パターンは、ポリマーの分子量が増加すると、放物線型$$rightarrow$$直線型$$rightarrow$$S-字型へと変化した。[Leu$$^{6}$$、des-Gly$$^{10}$$]-LHRHエチルアミド(前立腺癌治療薬)を、これらのポリマー中に包括し、担体のin vivo分解過程での薬物の放出挙動および薬理効果について、ウイスター系ラットを用いて検討した。放物線型分解パターンをもつポリマー系からの薬物の放出は初期にバースト現象がみられた。しかし、このバースト現象は、S-字型のそれぞれでは、著しく抑制された。

論文

Synthesis of low molecular weight copoly(L-lactic acid/$$varepsilon$$-caprolactone) by direct copolycondensation in the absence of catalysts, and enzymatic degradation of the polymers

福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*

Polymer, 31, p.2006 - 2014, 1990/10

 被引用回数:109 パーセンタイル:96.32(Polymer Science)

エステル酵素分解型の低分子量コポリエステルを得るため、L-乳酸(LA)と$$varepsilon$$-カプロラクトン(CL)を窒素雰囲気・無触媒下200$$^{circ}$$Cの温度で直接脱水縮合法によって合成した。この反応は環状CLの加水分解生成物(直鎖状6-ヒドロキシカプロン酸)と直鎖状LAの縮合によって進む。反応メカニズムおよびポリマーの特性はGPC、$$^{1}$$H-NMR、$$^{13}$$C-NMR、X線回折などによって調べた。ガラス転移温度と結晶性の結果から、ポリマーの形態を固体状(0-15mol-%CL組成範囲)、ペースト状(30-70mol-%CL組成範囲)、ワックス状(85-100mol-%CL組成範囲)の3つの状態に分類した。これらのポリマーの酵素分解性を調べたところ、最も強い分解活性はRhizopus delemen起源のリパーゼ酵素を用いた時に観察された。この場合、酵素分解はポリマーの形態に強く依存し、ペースト状ポリマーか酵素による分解作用を最も受けやすいことが判明した。

論文

In vivo characteristics of low molecular weight copolymers composed of L-lactic acid and various DL-hydroxy acids as biodegradable carriers for drug delivery systems

福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*

Biomaterials, 11, p.441 - 446, 1990/08

 被引用回数:13 パーセンタイル:59.15(Engineering, Biomedical)

70%L-乳酸(LA)を含む低分子量・無定形コポリエステルを種々のDL-オキシ酸(DL-LA:DL-乳酸、DL-HBA:DL-$$alpha$$-ヒドロキシ-n-酪酸、DL-HIVA:DL-$$alpha$$-ヒドロキシ-iso-吉草酸、DL-HICA:DL-$$alpha$$-ヒドロキシ-iso-カプロン酸)と無触媒下で直接脱水縮合させることにより合成した。ドラッグデリバリーシステムの生分解型担体としてのこれらのポリマーのin vivo性能は動物実験によって評価した。その結果、in vivo分解パターンは、担体の種類によって、放物線型(LA/DL-HBA)、直線型(LA/DL-LA)、そしてS-字型(LA/DL-HIVA、LA/DL-HICA)からなることが分かった。ポリマー複合体からの薬物の一定速度でのin vivo放出は、LA/DL-HICA系が最も効果的で、約15週の期間にわたって45$$mu$$g/dayの速度で維持された。この効果は血中薬物濃度および薬理作用の結果から示唆された。

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