JAEAにおける核物質防護システムの調達及び品質管理等に対する取り組み

芝田 陵大; 山崎 勝幸; 山田 博之; 宮地 紀子; 中村 仁宣

第42回日本核物質管理学会年次大会会議論文集(インターネット), 4 Pages, 2021/11

原子力施設の警備のために運用している核物質防護システム(以下、「PPS」という。)は、コンピュータ制御システムが使用されている。仮に、悪意を持った者がプログラムの改ざんやウイルス感染により、PPSを無効化した場合、不法行為に対する監視等が十分にできず、核物質の盗取や妨害破壊行為が引き起こされる恐れがある。本論文では、この影響を低減するために必要な調達及び品質管理等への取り組みと、その内容について紹介する。

Medical application of radiohalogenated peptides; Synthesis and evaluation of F(-I)KCCYSL for targeting HER2

佐々木 一郎; 渡辺 茂樹; 大島 康宏; 須郷 由美; 山田 圭一*; 花岡 宏史*; 石岡 典子

Peptide Science 2015, p.243 - 246, 2016/03

Radioisotope labeled peptides with high affinity to receptors overexpressing on the surface of tumor cells are promising for applications in nuclear medicine such as diagnostic radiography and radiotherapy. Radiohalogens such as I and At are useful for clinical imaging and therapeutic applications, and it can be introduced at the position of phenylalanine residue via electrophilic destannylation. KCCYSL (Lys-Cys-Cys-Tyr-Ser-Leu) is a hexapeptide containing disulfide bond. Previous study revealed that KCCYSL has potential as tumor imaging and therapeutic agent targeting tumor cells overexpressing the human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2). In this study, we report synthesis and evaluation of radiohalogenated KCCYSL derivatives. Precursor peptides, Boc-F(-SnBu)K(Boc)C(Trt)C(Trt)Y(Bu)S(Bu)L-OH and Boc-F(-SnBu)GS(Bu)GK(Boc)C(Trt)C(Trt)Y(Bu)S(Bu)L-OH, were synthesized by the Fmoc solid phase peptide synthesis. Then, precursor peptides were radioiodinated via electrophilic destannylation, and they were deprotected to obtain F(-I)KCCYSL and F(-I)GSGKCCYSL in radiochemical yield 15% and 17%, respectively. assays of the radioiodinated peptides for HER2 and stability in serum are being undertaken.

Exploring of peptides with affinity to HER2 from random peptide libraries using radioisotope; Random hexapeptide libraries with fixed amino acid sequence at 1 and 2 positions

佐々木 一郎; 花岡 宏史*; 山田 圭一*; 渡辺 茂樹; 須郷 由美; 大島 康宏; 鈴木 博元; 石岡 典子

Peptide Science 2014, p.257 - 260, 2015/03

We have sought to establish drug discovery system using radioisotope (RI) labeled peptides which have high affinity to target proteins overexpressed in cancers. Of the target proteins, we chose the human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2), a membrane protein overexpressed in various cancers to evaluate the drug discovery system. Three series of random hexapeptide libraries introduced a radioiodinated D-tyrosine (y(3-I)) to -terminal were designed and binding assay with HER2-expressed cell lines were conducted in this study. First, we synthesized a series of random hexapeptide libraries with fixed amino acid sequence at 1 and 2 positions, y(3-I)XXXXXX. Non-radioactive random peptide libraries, yXXXXXX, were prepared by Fmoc-SPPS with an automatic peptide synthesizer. Radioiodinated y(3-I)XXXXXX were subsequently synthesized in 30-50% radiochemical yield. Binding assay using HER2-overexpressed cell line showed that high affinity (38-50% dose, n=6) was obtained with yIIXXXX, while other random peptide libraries were yielded low affinity (approximately 1% dose), which indicated that the system using RI labeled random peptide libraries have potential to discover peptide drug for cancer therapy. Preparation of other random hexapeptide libraries are being undertaken.

Synthesis of radiohalogen-labeled peptides with high affinity to HER2/neu receptor

佐々木 一郎; 山田 圭一*; 渡邉 茂樹; 花岡 宏史*; 須郷 由美; 奥 浩之*; 石岡 典子

Peptide Science 2013, p.157 - 160, 2013/03

Radioisotope (RI)-labeled peptides which have the high affinity to receptors on surface of the tumor cell are promising for diagnostic radiography (PET and SPECT) and radiotherapy. MARSGL (H-Met-Ala-Arg-Ser-Gly-Leu-OH), a linear hexapeptide consisting of six amino acids, has the high affinity to HER2/neu receptor overexpressing in various cancer cells. Thus, radiolabeled MARSGL has potential for the above mentioned purposes. Radiohalogens have various useful radionuclides, which could be introduced to aromatic compounds via tin-halogen exchange reaction. In this study, stannylated peptide Boc-F(-SnBu)MAR(Pbf)S(Bu)GL-OH was synthesized to prepare radiohalogen (Br or I)-labeled FMARSGL derivatives. First, Boc-Phe(-SnBu)-OH was prepared from Boc-Phe(-I)-OMe via Pd(0)-catalyzed coupling reaction with (BuSn) and was successfully introduced into -terminal of H-MARSGL-Trt(2-Cl) resin synthesized from H-Leu-Trt(2-Cl) resin by Fmoc-SPPS. After cleavage reaction of Boc-F(-SnBu)MAR(Pbf)S(Bu)GL-Trt(2-Cl) resin with 25% 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol in CHCl, Boc-F(-SnBu)MAR(Pbf)S(Bu)GL-OH was obtained and identified by using ESI-MS and NMR. Synthesis of I-labeled FMARSGL is due to report in this presentation.

Development of a Br-labeled amino acid derivative for PET imaging of tumor

花岡 宏史*; 渡邉 茂樹; 富永 英之*; 大島 康宏; 渡辺 智; 山田 圭一*; 飯田 靖彦*; 石岡 典子; 遠藤 啓吾*

JAEA-Review 2012-046, JAEA Takasaki Annual Report 2011, P. 89, 2013/01

https://jopss.jaea.go.jp/pdfdata/JAEA-Review-2012-046.pdf

近年、がんに対する特異性が高いPET薬剤として、CやFで標識したアミノ酸誘導体が開発され、臨床応用されるようになってきた。しかしながらCやFは半減期が非常に短いため、それぞれの病院で製造・合成する必要があり、限られた施設でしか使えないのが現状である。一方、Brは、半減期が16.1時間とポジトロン放出核種としては比較的長く、またハロゲン核種であるため母体化合物との結合にキレート剤等が必要ないことから、アミノ酸のような低分子化合物に対しても応用可能である。そこで本研究では、広く臨床使用することが可能な、新規がん診断用PETイメージング薬剤としてBr標識アミノ酸誘導体の開発を計画した。基礎検討には半減期が長い放射性臭素であるBr(半減期57時間)を用いて行うこととした。Br標識アミノ酸としては、メチルフェニルアラニン(-Me-Phe)のパラ位にBrを導入したBr--Me-Pheを設計した。Br--Me-Pheは標識率25-40%で合成することができた。Br--Me-Pheを担癌マウスに投与したところ、腫瘍への高い集積性を示し、投与3時間後の腫瘍対血液比は3.94、腫瘍対筋肉比は3.95であった。Br--Me-Pheを担癌マウスに投与してPET撮像を行ったところ、腫瘍を明瞭に描出することができた。以上の結果から、Br--Me-Pheの新規がんイメージング薬剤としての有用性が示唆された。

JRR-3Mでの岩石型プルトニウム燃料の照射試験

山田 忠則; 相沢 雅夫; 白数 訓子

JAERI-Tech 97-072, 32 Pages, 1998/01

JAERI-Tech-97-072.pdf:1.22MB

JRR-3Mのベリリウム反射体領域の垂直照射孔において、岩石型プルトニウム燃料試料の照射試験を原子炉運転4サイクル(平成7年1月23日~10月13日)に亘って行った。岩石型プルトニウム燃料試料は、トリア系化合物及びジルコニア系化合物をそれぞれディスク状に加圧成形し燃料ピンに収めてある。それぞれの燃料ピンは、キャプセル内に3段に分けて配置した。各段の目標試料温度を600C(上段)、800C(下段)、1000C(中段)となるように設計した。実際の照射試験では、原子炉出力20MWにおいて中段部の試料温度を1000Cに制御した。本報告書は、照射キャプセルの設計・製作及び照射試験の結果得られた試料の照射温度、中性子束に関する測定データをまとめたものである。

超熱酸素原子線による水素化ダイヤモンドライクカーボン薄膜の選択的エッチング

田川 雅人*; 横田 久美子*; 北村 晃*; 松本 康司*; 山田 倫子*; 神田 一浩*; 新部 正人*; 吉越 章隆; 寺岡 有殿; Belin, M.*; et al.

no journal, , 

宇宙環境下に水素化ダイヤモンドライクカーボン(HDLC)を置いたとき高速の原子状酸素によって材料表面がどの程度劣化するかについて実験室環境で模擬試験を行った。HDLCはプラズマCVD法でSi基板上に作製した。高速の原子状酸素ビームはレーザーデトネーション法で形成した。表面分析には放射光光電子分光法(SRPES),ラザフォード後方散乱法(RBS),弾性反跳分析法(ERDA),X線吸収端微細構造分析法(NEXAFS)を用いた。HDLCに原子状酸素を照射すると、酸素の化学結合状態には大きな変化はないが、炭素と水素の濃度が低下した。sp/sp比が減少したことから、sp状態にある炭素が選択的にエッチングされたと結論した。

放射性ペプチド医薬品への応用を指向したBr-77標識化芳香族アミノ酸誘導体の合成研究

津久井 匠隆; 渡邉 茂樹; 花岡 宏史*; 山田 圭一*; 奥 浩之*; 石岡 典子; 遠藤 啓吾*; 松尾 一郎*

no journal, , 

生理活性ペプチドには顕著な抗腫瘍活性を示すものがあり、での治療効果に興味が持たれている。これらの生理活性ペプチドにおける構造活性相関等の創薬研究は、さまざまな所で行われている。創薬研究では、薬剤の体内分布や腫瘍への集積能が重要な因子となり得る。演者らは、放射性核種を標識した生理活性ペプチドを用いて体内での薬剤挙動と治療効果を同時に計測できれば薬剤開発の効率化が可能になると考え、その標識化法を検討している。本発表では、Boc-Phe(-SnBu)-OMeを前駆体としたBr-77標識アミノ酸の合成に関する基礎的検討について報告する。酸化剤にChloramine T、N-Chlorosuccinimideを用いて室温30分間標識化したところ、その標識率は6085%であった。現在、Phe(-SnBu)含有ペプチドへの適用も検討しており、併せて報告する予定である。

Solid-phase synthesis of cyclic peptides containing p-(tri-n-butyl-stannyl)-phenylalanine residue

津久井 匠隆; 山田 圭一*; 渡邉 茂樹; 花岡 宏史*; 奥 浩之*; 遠藤 啓吾*; 石岡 典子; 松尾 一郎*

no journal, , 

p-(tri-n-butyl-stannyl)-phenylalanine (Phe(p-BuSn)) is an useful building blocks for synthesizing radiolabeled pharmaceutics. To best of our knowledge, there are few studies of the synthesis of Phe(p-BuSn)-containing peptides. In this study, we report solid-phase synthesis of cyclic peptides containing Phe(p-BuSn) residue, cyclo(Phe(p-BuSn)-Leu-MeLeu-Val-Leu) (I). Boc-Phe(p-BuSn)-OH was synthesized from Boc-Phe(p-I)-OMe by treatment with bis(tri-n-butyl)tin and Pd(0) catalyst followed by saponification. The linear peptide containing Phe(p-BuSn) residue was assembled on Kaiser-oxime resin. On-resin macrocyclization of the linear peptide, however, did not afford the cyclic peptide I. Cross coupling of cyclic peptide containing Phe(p-I) residue, cyclo(Phe(p-I)-Leu-MeLeu-Val-Leu) with bis(tri-n-butyl)tin and Pd(0) catalyst gave the desired peptide, which was confirmed by ESI-MS. In this presentation, we will report the Fmoc-SPPS of the peptide I.

Synthesis and in vivo evaluation of radiohalogen-labeled antitumor cyclic peptides

山田 圭一*; 渡邉 茂樹; 大島 康宏; 花岡 宏史*; 津久井 匠隆*; 高野 智香子*; 山口 藍子*; 奥 浩之*; 石岡 典子

no journal, , 

Sansalvamide A (SA) is a marin-derived cyclic depsipeptide that exhibits cytotoxicity against colon cancer cell line. Recently, a series of cyclic pentapeptide analogs of SA in which Hmp ((2S)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid) residue was replaced by amino acids or N-methyl-amino acids were synthesized. We previously reported that the haogenated analog of [MeLeu]SA, namely SA-Br, SA-I, SA-Cl, exhibited potent cytotoxicity against MDA-MB-231. In the present study, we considered to evaluate in vivo biodistribution, stability and antitumor activity of these halogenated SA peptides in tumor-bearing mice. For this purpose, radiohalogen atoms are most suitable for labeling without changing their primary structure and biological activity. Here, we report the synthesis and in vivo biodistribution of I-labeled SA analog (SA-[I]).