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論文

Maintaining formation of multiple robotic wheelchairs for smooth communication

鈴木 亮太*; 小林 貴訓*; 久野 義徳*; 山田 大地; 山崎 敬一*; 山崎 晶子*

International Journal on Artificial Intelligence Tools, 25(5), p.1640005_1 - 1640005_19, 2016/10

高齢化の進む現代社会において、知能化/ロボット化した車椅子に関する研究が注目されている。高齢者介護施設において、高齢者の心身の健康のために介護士からの積極的なコミュニケーションが重要視されている。一方で、車椅子による移動において、従来通り同伴者が背後から押して移動すると、搭乗者と同伴者の円滑で自然なコミュニケーションの妨げになる。そこで、我々は同伴者と車椅子が自然に隊列を組んでためのロボット車椅子のシステムを開発している。本稿では、車椅子搭乗者と同伴者のふるまいとコミュニケーションについての調査について報告する。また、エスノメソドロジーによってコミュニケーションをとるための自然な隊列について分析した。これらの調査の結果を基に、車椅子搭乗者とコミュニケーションしやすい隊列を組むための複数台ロボット車椅子システムを提案する。

論文

Medical application of radiohalogenated peptides; Synthesis and ${it in vitro}$ evaluation of F(${it p}$-$$^{131}$$I)KCCYSL for targeting HER2

佐々木 一郎; 渡辺 茂樹; 大島 康宏; 須郷 由美; 山田 圭一*; 花岡 宏史*; 石岡 典子

Peptide Science 2015, p.243 - 246, 2016/03

Radioisotope labeled peptides with high affinity to receptors overexpressing on the surface of tumor cells are promising for applications in nuclear medicine such as diagnostic radiography and radiotherapy. Radiohalogens such as $$^{131}$$I and $$^{211}$$At are useful for clinical imaging and therapeutic applications, and it can be introduced at the ${it para}$ position of phenylalanine residue via electrophilic destannylation. KCCYSL (Lys$$^{1}$$-Cys$$^{2}$$-Cys$$^{3}$$-Tyr$$^{4}$$-Ser$$^{5}$$-Leu$$^{6}$$) is a hexapeptide containing disulfide bond. Previous study revealed that KCCYSL has potential as tumor imaging and therapeutic agent targeting tumor cells overexpressing the human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2). In this study, we report synthesis and ${it in vitro}$ evaluation of radiohalogenated KCCYSL derivatives. Precursor peptides, Boc-F(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)K(Boc)C(Trt)C(Trt)Y($$^{t}$$Bu)S($$^{t}$$Bu)L-OH and Boc-F(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)GS($$^{t}$$Bu)GK(Boc)C(Trt)C(Trt)Y($$^{t}$$Bu)S($$^{t}$$Bu)L-OH, were synthesized by the Fmoc solid phase peptide synthesis. Then, precursor peptides were radioiodinated via electrophilic destannylation, and they were deprotected to obtain F(${it p}$-$$^{131}$$I)KCCYSL and F(${it p}$-$$^{131}$$I)GSGKCCYSL in radiochemical yield 15% and 17%, respectively. ${it In vitro}$ assays of the radioiodinated peptides for HER2 and stability in serum are being undertaken.

論文

Geological investigations using cosmic ray muons; A Trial to detect fault at the Mizunami Underground Research Laboratory

笹尾 英嗣; 鈴木 敬一*; 山田 信人*; 窪島 光志*

Proceedings of 12th SEGJ International Symposium (USB Flash Drive), 4 Pages, 2015/11

筆者らは瑞浪超深地層研究所において、宇宙線ミューオンを用いた断層の検出を試みた。同研究所の地質は上位の堆積岩と下位の花崗岩からなり、両者の境界は深度170mに位置する。幅の広い粘土変質帯を伴う断層が花崗岩中に垂直に分布する。本研究では測定装置を深度200mと300mの水平坑道に設置してミューオンを測定した。その結果から、花崗岩、断層、堆積岩の密度は、各々3.38, 2.88, 1.99g/cm$$^{3}$$と求められた。この値はこれまでに測定された密度よりも明らかに大きい。その相違の理由は不明であるが、花崗岩の密度を2.6g/cm$$^{3}$$として再計算すると、断層及び堆積岩の密度は2.2g/cm$$^{3}$$, 1.5g/cm$$^{3}$$と求められ、これまでに計測された値に一致した。このことから、宇宙線ミューオンを用いた探査は地質構造の検出に有効であると考えられる。

論文

Insights into the proton transfer mechanism of a bilin reductase PcyA following neutron crystallography

海野 昌喜*; 石川 久美子*; 日下 勝弘*; 玉田 太郎; 萩原 義徳*; 杉島 正一*; 和田 啓*; 山田 太郎*; 友寄 克亮; 細谷 孝明*; et al.

Journal of the American Chemical Society, 137(16), p.5452 - 5460, 2015/04

 被引用回数:14 パーセンタイル:35.42(Chemistry, Multidisciplinary)

シアノバクテリアや高等植物等の光合成生物は細胞内にビリン色素と呼ばれる集光色素を有している。ビリン還元酵素PcyAはビリベルジン(BV)を2段階で還元する反応を触媒することによりビリン色素の1つであるフィコシアノビリンを合成する。今回、我々はシアノバクテリア由来PcyAの立体構造をBVとの複合体状態で中性子結晶解析により決定した。BVは2つの状態(通常の状態と1つ水素が付いたBVH$$^{+}$$の状態)で存在していたが、近接したPcyA中のAsp105もBVの状態に対応して2つの状態(プロトン化および解離状態)で存在していた。また、X線構造解析では照射還元により確認できなかったBV中のA環近くの「アキシアル」水分子の存在を確認することができた。さらに、BV近傍に位置するHis88がプロトン化状態で存在しBV中のA環のラクタム酸素と水素結合を形成していることも確認したが、このHis88と隣接したHis74の間の水分子がH$$_{3}$$O$$^{+}$$の状態で存在することも明らかにした。これらの知見はAsp105, His88および「アキシアル」水分子がPcyAによる触媒反応におけるプロトン移動に関与していることを示唆しており、フィコシアノビリン合成(初期段階)の新たな反応機構の提唱を可能とした。

論文

Exploring of peptides with affinity to HER2 from random peptide libraries using radioisotope; Random hexapeptide libraries with fixed amino acid sequence at 1 and 2 positions

佐々木 一郎; 花岡 宏史*; 山田 圭一*; 渡辺 茂樹; 須郷 由美; 大島 康宏; 鈴木 博元; 石岡 典子

Peptide Science 2014, p.257 - 260, 2015/03

We have sought to establish drug discovery system using radioisotope (RI) labeled peptides which have high affinity to target proteins overexpressed in cancers. Of the target proteins, we chose the human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2), a membrane protein overexpressed in various cancers to evaluate the drug discovery system. Three series of random hexapeptide libraries introduced a radioiodinated D-tyrosine (y(3-$$^{131}$$I)) to $$N$$-terminal were designed and binding assay with HER2-expressed cell lines were conducted in this study. First, we synthesized a series of random hexapeptide libraries with fixed amino acid sequence at 1 and 2 positions, y(3-$$^{131}$$I)X$$^{1}$$X$$^{2}$$X$$^{3}$$X$$^{4}$$X$$^{5}$$X$$^{6}$$. Non-radioactive random peptide libraries, yXXXXXX, were prepared by Fmoc-SPPS with an automatic peptide synthesizer. Radioiodinated y(3-$$^{131}$$I)XXXXXX were subsequently synthesized in 30-50% radiochemical yield. Binding assay using HER2-overexpressed cell line showed that high affinity (38-50% dose, n=6) was obtained with yIIXXXX, while other random peptide libraries were yielded low affinity (approximately 1% dose), which indicated that the system using RI labeled random peptide libraries have potential to discover peptide drug for cancer therapy. Preparation of other random hexapeptide libraries are being undertaken.

論文

Synthesis of radiohalogen-labeled peptide with high affinity to HER2/neu receptor

佐々木 一郎; 山田 圭一*; 渡辺 茂樹; 花岡 宏史*; 須郷 由美; 奥 浩之*; 石岡 典子

JAEA-Review 2013-059, JAEA Takasaki Annual Report 2012, P. 96, 2014/03

Radioisotope (RI)-labeled peptide with high affinity to receptors overexpressing on the surface of tumor cells are promising for applications in nuclear medicine such as diagnostic radiography and radiotherapy. MARSGL (H-Met$$^{1}$$-Ala$$^{2}$$-Arg$$^{3}$$-Ser$$^{4}$$-Gly$$^{5}$$-Leu$$^{6}$$-OH), a linear peptide consisting of six amino acids, has high affinity to HER2/neu receptor overexpressing in various cancer cells. Radiohalogens (radionuclides) such as radioiodine and radiobromine are versatile for clinical imaging and therapeutic applications. Thus, radiohalogenated MARSGL may have potential for clinical applications to HER2 overexpressing tumors. In this study, in order to achieve the labeling of radiohalogen for MARSGL, we design a radioiodinated peptide, F(${it p}$-$$^{131}$$I)MARSGL, in which phenylalanine labeled with $$^{131}$$I (t$$_{1/2}$$ = 8.0 d) at the ${it para}$ position of the aromatic ring is introduced into the N-terminal of MARSGL and report a new technique to prepare radiohalogen of peptide via electrophilic destanylation.

論文

Synthesis of radiohalogen-labeled peptides with high affinity to HER2/neu receptor

佐々木 一郎; 山田 圭一*; 渡邉 茂樹; 花岡 宏史*; 須郷 由美; 奥 浩之*; 石岡 典子

Peptide Science 2013, p.157 - 160, 2013/03

Radioisotope (RI)-labeled peptides which have the high affinity to receptors on surface of the tumor cell are promising for diagnostic radiography (PET and SPECT) and radiotherapy. MARSGL (H-Met$$^{1}$$-Ala$$^{2}$$-Arg$$^{3}$$-Ser$$^{4}$$-Gly$$^{5}$$-Leu$$^{6}$$-OH), a linear hexapeptide consisting of six amino acids, has the high affinity to HER2/neu receptor overexpressing in various cancer cells. Thus, radiolabeled MARSGL has potential for the above mentioned purposes. Radiohalogens have various useful radionuclides, which could be introduced to aromatic compounds via tin-halogen exchange reaction. In this study, stannylated peptide Boc-F(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)MAR(Pbf)S($$^{t}$$Bu)GL-OH was synthesized to prepare radiohalogen ($$^{76}$$Br or $$^{131}$$I)-labeled FMARSGL derivatives. First, Boc-Phe(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)-OH was prepared from Boc-Phe(${it p}$-I)-OMe via Pd(0)-catalyzed coupling reaction with (Bu$$_{3}$$Sn)$$_{2}$$ and was successfully introduced into ${it N}$-terminal of H-MARSGL-Trt(2-Cl) resin synthesized from H-Leu-Trt(2-Cl) resin by Fmoc-SPPS. After cleavage reaction of Boc-F(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)MAR(Pbf)S($$^{t}$$Bu)GL-Trt(2-Cl) resin with 25% 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol in CH$$_{2}$$Cl$$_{2}$$, Boc-F(${it p}$-SnBu$$_{3}$$)MAR(Pbf)S($$^{t}$$Bu)GL-OH was obtained and identified by using ESI-MS and NMR. Synthesis of $$^{131}$$I-labeled FMARSGL is due to report in this presentation.

論文

Synthesis of radioiodinated antitumor cyclic peptide, [$$^{125}$$I]-sansalvamide A derivative

渡邉 茂樹; 山田 圭一*; 津久井 匠隆*; 花岡 宏史*; 大島 康宏; 山口 藍子*; 奥 浩之*; 石岡 典子

JAEA-Review 2012-046, JAEA Takasaki Annual Report 2011, P. 88, 2013/01

Sansalvamide A (SA), a penta cyclic peptide isolated marine fungus, is a lead compound of anti-cancer reagent because the peptide has cytotoxicity against various cancer cell lines. Halogenated SA derivatives (SA-X, X = Cl, Br, I) was prepared and remarkable cytotocity against malignant human breast cancer. In this study, a radiohalogenated SA derivative [$$^{125}$$I]SA-I was prepared to conduct in vivo evaluation of SA derivatives. Synthetic scheme of [$$^{125}$$I]SA-I are as follows: an iodinated linear peptide, Boc-F(p-I)LLVL-OMe, was prepared by the conventional solid phase peptide synthesis. After preparation of stannylated peptide, Boc-F(p-SnBu$$_{3}$$)LLVL-OMe, $$^{125}$$I was labeled with electrophilic destannylation in the presence of oxidizing reagent. After deprotection of N- and C-termius, [$$^{125}$$I]SA-I was obtained successfully by macrocyclization in liquid phase. Overall labeled yield was 7%. To our best knowledge, this report is the first on the synthesis of radiolabeled SA derivative. In vivo evaluation of the SA derivative using [$$^{125}$$I]SA-I is being undertaken.

論文

Development of a $$^{76}$$Br-labeled amino acid derivative for PET imaging of tumor

花岡 宏史*; 渡邉 茂樹; 富永 英之*; 大島 康宏; 渡辺 智; 山田 圭一*; 飯田 靖彦*; 石岡 典子; 遠藤 啓吾*

JAEA-Review 2012-046, JAEA Takasaki Annual Report 2011, P. 89, 2013/01

近年、がんに対する特異性が高いPET薬剤として、$$^{11}$$Cや$$^{18}$$Fで標識したアミノ酸誘導体が開発され、臨床応用されるようになってきた。しかしながら$$^{11}$$Cや$$^{18}$$Fは半減期が非常に短いため、それぞれの病院で製造・合成する必要があり、限られた施設でしか使えないのが現状である。一方、$$^{76}$$Brは、半減期が16.1時間とポジトロン放出核種としては比較的長く、またハロゲン核種であるため母体化合物との結合にキレート剤等が必要ないことから、アミノ酸のような低分子化合物に対しても応用可能である。そこで本研究では、広く臨床使用することが可能な、新規がん診断用PETイメージング薬剤として$$^{76}$$Br標識アミノ酸誘導体の開発を計画した。基礎検討には半減期が長い放射性臭素である$$^{77}$$Br(半減期57時間)を用いて行うこととした。Br標識アミノ酸としては、$$alpha$$メチルフェニルアラニン($$alpha$$-Me-Phe)のパラ位にBrを導入したBr-$$alpha$$-Me-Pheを設計した。$$^{77}$$Br-$$alpha$$-Me-Pheは標識率25-40%で合成することができた。$$^{77}$$Br-$$alpha$$-Me-Pheを担癌マウスに投与したところ、腫瘍への高い集積性を示し、投与3時間後の腫瘍対血液比は3.94、腫瘍対筋肉比は3.95であった。$$^{76}$$Br-$$alpha$$-Me-Pheを担癌マウスに投与してPET撮像を行ったところ、腫瘍を明瞭に描出することができた。以上の結果から、$$^{76}$$Br-$$alpha$$-Me-Pheの新規がんイメージング薬剤としての有用性が示唆された。

論文

Evaluation of $$^{64}$$Cu-labeled DOTA-$$_{rm D}$$-Phe$$^{1}$$-Tyr$$^{3}$$-octreotide ($$^{64}$$Cu-DOTA-TOC) for imaging somatostatin receptor-expressing tumors

花岡 宏史*; 富永 英之*; 山田 圭一*; Paudyal, P.*; 飯田 靖彦*; 渡邉 茂樹; Paudyal, B.*; 樋口 徹也*; 織内 昇*; 遠藤 啓吾*

Annals of Nuclear Medicine, 23(6), p.559 - 567, 2009/08

 被引用回数:13 パーセンタイル:51.36(Radiology, Nuclear Medicine & Medical Imaging)

In-111 ($$^{111}$$In)-labeled octreotide has been clinically used for imaging somatostatin receptor-positive tumors, and radiolabeled octreotide analogs for positron emission tomography (PET) have been developed. The aim of this study is to produce and fundamentally examine a $$^{64}$$Cu-labeled octreotide analog, $$^{64}$$Cu-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid-$$_{rm D}$$-Phe$$^{1}$$-Tyr$$^{3}$$-octreotide ($$^{64}$$Cu-DOTA-TOC). $$^{64}$$Cu-DOTA-TOC can be produced in amounts efficient for clinical study with high radiochemical yield. $$^{64}$$Cu-DOTA-TOC was stable in vitro, but time-dependent transchelation to protein was observed after injection into mice. In biodistribution studies, the radioactivity of $$^{64}$$Cu was higher than that of $$^{111}$$In in all organs except kidney. In tumor-bearing mice, $$^{64}$$Cu-DOTA-TOC showed a high accumulation in the tumors, and the tumor-to-blood ratio reached as high as 8.81 $$pm$$ 1.17 at 6 h after administration. $$^{64}$$Cu-DOTA-TOC showed significantly higher accumulation in the tumor than $$^{64}$$Cu-TETA-OC and $$^{64}$$Cu-DOTA-OC. PET showed a very clear image of the tumor, which was comparable to that of $$^{18}$$F-FDG PET and very similar to that of $$^{64}$$Cu-TETA-OC. $$^{64}$$Cu-DOTA-TOC clearly imaged a somatostatin receptor-positive tumor and seemed to be a potential PET tracer in the clinical phase.

論文

Nano-particle materials prepared from a synthetic antigenic sequence of ${it plasmodium falciparum}$ enolase

奥 浩之*; 山田 圭一*; 小林 京子*; 片貝 良一*; Ashfaq, M.*; 花岡 宏史*; 飯田 靖彦*; 遠藤 啓吾*; 長谷川 伸; 前川 康成; et al.

Peptide Science 2008, p.439 - 442, 2009/03

マラリアは、熱帯及び亜熱帯地域における主な死因の一つである。これまでの研究において、エノラーゼ基質結合部位の部分配列に由来する人工ペプチド抗原としてマラリアワクチン抗原の有用性を検証してきた。人工抗原ペプチドは、抗原性ペプチドに5(6)-カルボキシフルオロセインを用いて蛍光ラベルして合成した。合成したペプチドは、乳酸とグリコール酸の共重合体(PLGA)を用いて乳化重合後、ホモジナイズし、ナノ粒子化した。この粒子へ再度0.5%ポリビニルアルコールを加えた後、乳化,ホモジナイズして粒子径0.3から1.5mmのナノ粒子を調製した。蛍光強度からみた生体外での徐放試験において、ペプチド抗原のみから作製したナノ球体を用いた場合、薬剤は、保留日数に対してほぼ0次で急激に放出されるのに比べ、PLGAナノ粒子に調製した試料は、1$$mu$$g/7日間で徐放されることがわかった。1.0mg(蛍光入り薬剤4.0$$mu$$g)のナノ粒子を用いたハダカネズミによる生体内試験において、蛍光強度は、12日間かけ次第に減少し、今回調製されたナノ微粒子は持続的に抗原を徐放することがわかった。

論文

Generation of broadband mid-infrared pulses by noncollinear difference frequency mixing

杉田 明宏; 横山 啓一; 山田 秀尚; 井上 典洋*; 青山 誠; 山川 考一

Japanese Journal of Applied Physics, Part 1, 46(1), p.226 - 228, 2007/01

 被引用回数:4 パーセンタイル:77.83(Physics, Applied)

非同軸差周波混合(DFM)による広帯域中赤外光(MIR)レーザーパルスの発生について報告した。AgGaS$$_{2}$$結晶による非同軸位相整合を用いてチタンサファイアレーザーからの2つの波長の異なるフェムト秒レーザーパルスを混合させた。この結果、発生させたMIRパルスの相対帯域は中心波長の23%であることを観測し、これまでのほかの報告に比べ最も広い帯域であった。また、この方法においてタイプ2結晶を用いるより、タイプ1結晶を用いた方が位相整合条件範囲が広いことを見いだした。

論文

Selective transition to the closely-lying states Cs(7$$D$$$$_{3/2}$$) and Cs(7$$D$$$$_{5/2}$$) by femtosecond laser pulses

山田 秀尚; 横山 啓一; 寺西 慶哲*; 杉田 明宏; 白井 稔三*; 青山 誠; 赤羽 温; 井上 典洋*; 上田 英樹*; 山川 考一; et al.

Physical Review A, 72(6), p.063404_1 - 063404_5, 2005/12

 被引用回数:5 パーセンタイル:69.63(Optics)

量子制御による近接準位の超高速で精確な選択の実証を報告している。波形整形器で位相ロックされたフェムト秒パルス対を作り、これによってセシウム原子を基底状態からCs(7$$D$$$$_{3/2}$$)及びCs(7$$D$$$$_{5/2}$$)状態へ二光子吸収によって励起させているそれぞれのスピン-軌道状態からの蛍光検出によって、励起状態のポピュレーションを測定している。パルス対の位相差を制御することによって、精確な超高速選択が達成されている。パルスペアの遅延時間400フェムト秒以内の条件において、選択比の最小に対する最大の比は1000を超えている。

論文

Optimal control of ultrafast selection

横山 啓一; 寺西 慶哲; 戸谷 由起雄; 白井 稔三; 福田 祐仁; 青山 誠; 赤羽 温; 井上 典洋*; 上田 英樹; 山川 考一; et al.

Journal of Chemical Physics, 120(20), p.9446 - 9449, 2004/05

 被引用回数:5 パーセンタイル:82.07(Chemistry, Physical)

レーザーパルスの波形整形により近接準位への高速選択励起の制御を試みた。レーザーのスペクトル帯域幅よりも狭いエネルギー差を持つセシウム原子の7D5/2及び7D3/2状態に対して、閉ループ型の学習アルゴリズムを用いた波形整形により高選択性を示すパルス波形を見いだした。解析の結果、選択性は量子干渉効果により生じていることが明らかとなり、その有効性を証明できた。単純なパルス対による位相制御に比べて約30%選択比のコントラストが向上した。

論文

湖沼・内湾・レス堆積物によるアジアモンスーン変動の高精度復元

藤原 治; 大井 圭一*; 山田 和芳*; 加藤 めぐみ*; 小野 有五*; 伊勢 明広*

月刊地球, p.463 - 468, 1997/00

気候・海水準は、地層処分で対象とする長期的将来には現在と大きく変わると考えられる。この為気候・海水順の変化幅や周期性を明らかにし、地下水の涵養量や水質の変化と地質環境の長期安定性に影響を与える情報を整理しておくことが重要である。本研究では、湖沼や内湾等の堆積物を利用して、日本列島周辺の降水量変動などを支配するアジアモンスーンの変動を、過去3.5万年間について調べた。この結果は、国際的にも注目されているアジア地域の気候変動研究に寄与するとともに、過去の気候変動を検出する為の手法の確立にも寄与する。 なお本稿は、月刊地球からの要請で投稿・講演するものである。

口頭

強光子場及び位相制御によるカリウム原子の状態選択的励起

杉田 明宏; 横山 啓一; 板倉 隆二; 山田 秀尚

no journal, , 

レーザー同位体分離の基礎研究として、カリウム原子の近接準位を、広帯域極短レーザーパルスの波形整形により選択的に励起することを試みた。実験条件を工夫することにより、励起光由来の散乱光と蛍光を完全に区別することができた。それにより選択性を示すコントラストを1000以上に高めることができた。さらに、レーザー強度が増大したときの励起挙動を、蛍光強度の変化により観測した。その結果、選択原理である励起状態波動関数間の破壊的干渉による励起確率の消失が予想通り不完全になることがわかった。さらに、状態分布がある程度予想された強度依存性を示したことから、高強度チャープパルスによる高選択的励起を実証するために必要なレーザー強度が達成されたと結論された。

口頭

生理活性ペプチドのイメージングを目指した芳香族アミノ酸誘導体の標識合成

津久井 匠隆; 渡邉 茂樹; 山田 圭一*; 花岡 宏史*; 奥 浩之*; 松尾 一郎*; 遠藤 啓吾*; 石岡 典子

no journal, , 

生理活性ペプチドの中には、抗がん作用,抗菌作用を示すものやホルモン様作用を示して受容体と結合するものがあり、創薬のリード化合物となり得る。われわれが開発したパラ位に臭素原子が置換された芳香族アミノ酸を構造中に有する環状ペプチドは、インビトロ実験において乳がん細胞の増殖抑制能を有することが明らかになっている。そこで、インビボ実験における体内分布の取得を目指し、開発した環状ペプチドへの放射性臭素の標識に関する基礎検討を実施した。構成アミノ酸である芳香族アミノ酸誘導体の標識条件では、前駆体に対しCATを1等量、NCSでは4等量加え、室温15分間反応させることで、それぞれ標識率70%で反応が進行し、効率よくBr-77を導入できることを確認した。標識前駆体の合成では、Boc-SPPS法により生成した化合物についてESI-MS分析を行った結果、目的物に相当するイオンピークは得られず、トリブチルスズアミノ酸を用いるBoc-SPPS法は環状ペプチド合成に適していないことが明らかとなった。そこで、現在新たな合成法として脱保護に塩基を用いるFmoc-SPPSによる合成について検討を行っている。

口頭

放射性ペプチド医薬品への応用を指向したBr-77標識化芳香族アミノ酸誘導体の合成研究

津久井 匠隆; 渡邉 茂樹; 花岡 宏史*; 山田 圭一*; 奥 浩之*; 石岡 典子; 遠藤 啓吾*; 松尾 一郎*

no journal, , 

生理活性ペプチドには顕著な抗腫瘍活性を示すものがあり、${it in vivo}$での治療効果に興味が持たれている。これらの生理活性ペプチドにおける構造活性相関等の創薬研究は、さまざまな所で行われている。創薬研究では、薬剤の体内分布や腫瘍への集積能が重要な因子となり得る。演者らは、放射性核種を標識した生理活性ペプチドを用いて体内での薬剤挙動と治療効果を同時に計測できれば薬剤開発の効率化が可能になると考え、その標識化法を検討している。本発表では、Boc-Phe($$p$$-SnBu$$_{3}$$)-OMeを前駆体としたBr-77標識アミノ酸の合成に関する基礎的検討について報告する。酸化剤にChloramine T、N-Chlorosuccinimideを用いて室温30分間標識化したところ、その標識率は60$$sim$$85%であった。現在、Phe($$p$$-SnBu$$_{3}$$)含有ペプチドへの適用も検討しており、併せて報告する予定である。

口頭

新規がん診断用PETイメージング薬剤$$^{76}$$Br標識アミノ酸誘導体の開発

花岡 宏史*; 渡邉 茂樹; 富永 英之*; 大島 康宏; 津久井 匠隆; 渡辺 智; 山田 圭一*; 飯田 靖彦*; 織内 昇*; 樋口 徹也*; et al.

no journal, , 

$$^{11}$$Cや$$^{18}$$Fで標識したアミノ酸誘導体は、がん診断用のPET薬剤として、臨床使用されているものも少なくない。しかしながら$$^{11}$$Cや$$^{18}$$Fは短半減期であるため、それぞれの病院で製造する必要があり、限られた施設でしか使えないのが現状である。一方で$$^{76}$$Brは半減期が16.1時間とポジトロン放出核種としては比較的長く、また$$^{18}$$Fと同じハロゲン核種であるため、$$^{18}$$F標識アミノ酸製剤と同様の分子設計を行うことができるという利点を有する。そこで本研究では、広く臨床使用することが可能な、新規がん診断用PETイメージング薬剤として$$^{76}$$Br標識アミノ酸誘導体を開発することを計画した。基礎的検討には半減期が長い放射性臭素である$$^{77}$$Br(半減期57時間)を用いて行うこととした。Br標識アミノ酸としては、$$alpha$$-メチルフェニルアラニンのパラ位にBrを導入したp-Bromo-$$alpha$$-methyl-Pheを設計した。$$^{77}$$Br標識Phe誘導体は標識率25$$sim$$40%で合成することができた。ノーマルマウスにおける体内動態を検討した結果、膵臓に高い集積が認められたことから、本化合物はアミノ酸トランスポーターに認識されていることが示唆された。一方で腎臓に対しても高い集積がみられた。担癌マウスに投与したところ、腫瘍への高い集積性を示し、投与3時間後の腫瘍血液比は3.94、腫瘍筋肉比は3.51となった。以上の結果から、Br標識Phe誘導体は、新規がんイメージング剤として有用である可能性が示された。

口頭

Solid-phase synthesis of cyclic peptides containing p-(tri-n-butyl-stannyl)-phenylalanine residue

津久井 匠隆; 山田 圭一*; 渡邉 茂樹; 花岡 宏史*; 奥 浩之*; 遠藤 啓吾*; 石岡 典子; 松尾 一郎*

no journal, , 

p-(tri-n-butyl-stannyl)-phenylalanine (Phe(p-Bu$$_{3}$$Sn)) is an useful building blocks for synthesizing radiolabeled pharmaceutics. To best of our knowledge, there are few studies of the synthesis of Phe(p-Bu$$_{3}$$Sn)-containing peptides. In this study, we report solid-phase synthesis of cyclic peptides containing Phe(p-Bu$$_{3}$$Sn) residue, cyclo(Phe(p-Bu$$_{3}$$Sn)-Leu-MeLeu-Val-Leu) (I). Boc-Phe(p-Bu$$_{3}$$Sn)-OH was synthesized from Boc-Phe(p-I)-OMe by treatment with bis(tri-n-butyl)tin and Pd(0) catalyst followed by saponification. The linear peptide containing Phe(p-Bu$$_{3}$$Sn) residue was assembled on Kaiser-oxime resin. On-resin macrocyclization of the linear peptide, however, did not afford the cyclic peptide I. Cross coupling of cyclic peptide containing Phe(p-I) residue, cyclo(Phe(p-I)-Leu-MeLeu-Val-Leu) with bis(tri-n-butyl)tin and Pd(0) catalyst gave the desired peptide, which was confirmed by ESI-MS. In this presentation, we will report the Fmoc-SPPS of the peptide I.

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